撰文：辉耀&BKB
脑出血（Intracerebral hemorrhage, ICH）以脑实质内出血及神经毒性血液源性产物的积聚为特征性病理表现。作为一种破坏性极强的卒中亚型，ICH每年累及全球约200万人口，且幸存者中死亡率高企，长期致残率亦颇为显著。在各类ICH中，丘脑出血后所并发的神经精神后遗症尤其构成沉重临床负担。
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临床研究表明，脑卒中后疼痛（Post-stroke pain, PSP）可累及高达80%的丘脑卒中幸存者，而脑卒中后抑郁（Post-stroke depression, PSD）在ICH人群中的患病率则达40%。值得重视的是，PSP与PSD常合并出现，并可形成双向性加重关系——持续性疼痛可促发情感功能障碍，而抑郁状态亦可改变感觉信息处理过程。然而，当前针对单一症状的治疗方案往往疗效有限，其原因部分在于PSP–PSD共病所共享的神经机制迄今尚未被充分阐明。
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丘脑由多个解剖与功能各异的核团构成，参与多种感觉、认知及情感过程调控。尽管丘脑后部体积相对较小，但其内含若干特化的亚核团，这些亚核团具有独特的皮质–丘脑及丘脑–皮质连接模式，分别参与不同类型的感觉与情感信息处理过程。
这种解剖异质性提示，丘脑的功能并非单一的感觉中继结构，而是作为一个整合性的丘脑–皮质网络发挥其作用。从功能层面来看，丘脑在整合感觉与情感过程中扮演重要角色，涵盖伤害性信号传导及情绪调节等方面。。
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临床神经影像学研究表明，丘脑–皮质连接的破坏与中枢性神经病理性疼痛及抑郁症状均存在关联。新近证据进一步提示，丘脑网络内存在半脑功能特化现象——左半脑损伤多与言语及认知功能障碍相关，而右半脑损伤则更常伴随视空间及情感障碍。
尽管如此，目前仍有若干关键问题悬而未决，包括：哪些丘脑亚核团参与了脑卒中后疼痛–抑郁共病的形成、二者共存的神经机制为何，以及半脑功能特化在多大程度上影响脑出血后情感–伤害性信息的整合过程。
图片来源： Nature Reviews Neuroscience (2022)
2026年6月24日，《BMC Medicine》杂志在线刊登了浙江大学医学院附属第二医院童璐莎课题组的最新重要工作，该研究从前瞻性队列中招募12例孤立性丘脑出血患者（前部6例，后部6例），行静息态功能MRI及弥散张量成像，比较前后部出血差异及其与PSP–PSD共病和丘脑–皮质连接改变的关系。
他们还进一步建立靶向性丘脑出血小鼠模型，聚焦丘脑后部三个核团：腹后外侧核（VPL，参与感觉–辨别维度）、束旁核（PF，参与情感–动机调控）及丘脑后核（PO，参与疼痛放大与情感调节）。据此提出假设：
（1）特定丘脑核团为PSP–PSD共病的共同基础；
（2）小鼠模型可复现患者的症状时间进程及半球偏侧化；
（3）丘脑高兴奋性及丘脑–皮质环路失调参与共病发生。
咱们来看一下研究结果。
* 感觉现在online的版本不是最终版，图片顺序不对，大家酌情看^_^
丘脑后部出血构成疼痛–抑郁共病的神经基础并呈现差异性功能连接特征
本研究纳入12例孤立性丘脑出血患者，分为前部（atICH，6例）与后部（ptICH，6例）两组（图1A），两组出血灶呈现解剖学分离现象（图1B、D）。临床评估显示，atICH患者无明显神经精神症状，而ptICH患者呈现显著疼痛及焦虑、抑郁评分升高（补充表2），提示丘脑后部为PSP–PSD共病的关键枢纽。
功能连接分析结果显示，atICH与ptICH均存在显著的丘脑–皮质连接改变，但模式各异。以右侧丘脑后部（pTHA.R）为种子点时，ptICH患者功能连接的破坏最为广泛（图1C–F）。其中，ptICH患者pTHA.R与右侧BA1、双侧BA3及双侧BA4之间的功能连接较健康对照显著减低（图1G）。上述结果提示：（1）atICH与ptICH涉及不同神经环路；（2）丘脑存在半脑功能特异性，右侧后部病变所致连接破坏最为严重。
此外，ptICH组内临床评分与功能连接强度呈一定关联趋势：疼痛强度（VAS）与pTHA.R–感觉运动连接呈正相关，而焦虑、抑郁评分（HAMA、PHQ-9、HAMD）呈负相关（补充图3–4），认知功能未受影响（补充图5）。DTI纤维示踪进一步显示丘脑后部与皮质的结构连接较前部更为广泛（补充图6）。
上述结果表明：（1）丘脑后部为PSP–PSD共病的研究基础；（2）丘脑出血产生定位与偏侧依赖性环路破坏；（3）右侧丘脑后部出血所致功能连接降低最为显著。
那么，丘脑和卒中的因果关系如何呢？
笔者注：丘脑后部包含VPL、PF和PO等多个功能特化核团，在伤害性信号传导、疼痛情感调控及病理性疼痛放大中发挥差异化作用。
该区域通过广泛的丘脑–皮质投射，与感觉运动区、岛叶及前额叶等高级脑区紧密连接，参与感觉辨别与情绪调节的整合。
图1 丘脑后部出血构成疼痛–抑郁共病的神经基础并呈现差异性功能连接特征
丘脑亚区特异性出血性卒中小鼠模型的建立
为构建PSP与PSD的动物模型，作者采用立体定位注射胶原酶（胶原酶IV，1 U/mL，25 nL）的手段构建广泛性丘脑出血小鼠模型（图2A–C）。组织学分析（NeuN染色）结果显示，出血灶包含多个丘脑亚区（图2B、C；补充图7A），包括PF、PO及VPL核团等。随后，他们将不同剂量的胶原酶分别注射至PF、PO及VPL等不同脑区，以观察各区域出血性卒中后的不同效应（图2D–L，补充图7B–D）。由此，本研究共建立了4种丘脑出血性卒中模型：
（1）广泛性丘脑出血模型：25 nL胶原酶注射致多个亚区（包括PF、PO及VPL）（图2A–C，补充图7A）。
（2-4）局灶性出血模型：5–6 nL胶原酶注射使出血局限于单一核团（PF（2）、PO（3）及VPL（4）；图2D–L，补充图7B–D）。为确定建模出血范围，小鼠均接受NeuN免疫染色检测（图2及补充图7）。
研究初期，所有卒中模型均定位于右半脑，与既往出血性卒中模型研究多靶向右侧的常规做法一致，亦符合文献报道的既定方案。图3及图4中所有出血灶均位于右侧半球；图5则进一步观察了左侧PO出血，以实现左右半球比较，体现实验设计的逐步推进。
此外，本研究亦通过立体定向胶原酶注射建立了丘脑前部出血模型，作为区域特异性效应的解剖学对照。
那么，哪种丘脑出血性卒中模型可引起PSP和PSD呢？
笔者注：立体定向注射胶原酶是目前构建出血性脑卒中模型的经典方法之一，其基本原理在于胶原酶可降解脑血管基底膜中的胶原蛋白，破坏血管壁完整性，从而诱发局部脑实质内出血。
该模型具有操作可控性强、出血位置相对固定、血肿体积可量化等优点，能够较好地模拟人类自发性脑出血的病理生理过程。
图2 丘脑亚区特异性出血性卒中小鼠模型的建立
PO出血主导丘脑出血所致PSP的发生
为探究小鼠PSP表型，作者采用von Frey纤维丝检测出血性卒中后急性期（7–9天）及慢性期（23天）小鼠对侧（卒中半脑对侧）后足的机械性痛阈（图3A–F）。广泛性丘脑出血后，小鼠对侧后足缩足阈值在急性期（卒中后7–9天；图3A）及慢性期（23天；图3D）均显著降低。
值得注意的是，局限于PO的局灶性出血可完全复现该表型，且严重程度相当（图3B、E）；而毗邻于PO的PF局灶性出血则未能诱发机械性痛觉过敏（图3C、F）。此外，局限于VPL（经典躯体感觉中继核团）的出血亦未产生明显效应（补充图8A），进一步表明PO在PSP发生过程中的特异性。
作为补充，作者亦构建了丘脑前部出血模型，同样未导致机械性痛觉过敏（补充图8B–E）。他们还进一步测量了卒中后PSP痛阈的时间变化曲线，发现卒中诱导的机械性痛觉过敏自急性期（卒中后第3天）至慢性期（第23天）持续稳定存在（图3G），提示伤害性神经网络存在持续性调控紊乱。
笔者注：丘脑后核（PO）是位于丘脑后部的一个高阶整合性核团，在感觉信息处理中扮演着区别于经典中继核团的独特角色。与VPL等一级躯体感觉中继核不同，PO并非简单的感觉信息传递站，而是通过广泛的丘脑–皮质和皮质–丘脑往返投射，与初级及次级躯体感觉皮质、岛叶、前扣带回等多个高级脑区形成紧密联系，参与多模态感觉信息的整合、放大及情感维度的调节。
图3 PO出血诱发PSP
PO出血诱发PSP后延迟性适应不良行为
卒中后第6天，小鼠运动能力恢复至假手术组水平（图4A–B）。术后第7天（疼痛阈早期）及第20天后（晚期）分别检测适应不良行为，发现广泛性丘脑出血小鼠急性期无抑郁样行为（图4C），但术后第25天出现绝望样行为（图4D–E），提示PSP后PSD呈延迟性出现。
PO局灶性出血完全复现上述现象，而PF及VPL出血则无此效应（图4F–G），表明PO为PSP及延迟性PSD的共同关键位点。
为评估其他情感障碍表型，术后第20天起实施开场、高架十字迷宫、明暗箱、社交互动、蔗糖偏好及新奇抑制摄食实验。广泛性丘脑出血及PF出血对多数情感维度无影响，但PO出血致高架十字迷宫开臂时间减少及新奇抑制摄食潜伏期延长（图4K–M、W–X），VPL出血则无明显效应。
那么，PO的功能是否存在半脑特异性呢？
图4 PO出血诱发PSP后延迟性适应不良行为
PO在脑卒中后疼痛与情感共病中的半脑特异性
为检验PO出血后PSP与PSD是否存在半脑特异性，作者分别于左侧和右侧PO注射胶原酶诱导出血（图5A）。双侧PO出血均可诱发对侧机械性痛觉过敏，但右侧病变所致急性期痛觉过敏较左侧更为严重（图5B–C），且各组小鼠均无运动缺陷（图5D）。
术后第20天起进行多种行为学检测（图5E–K）。左侧PO出血小鼠蔗糖偏好率降低（图5J），但无焦虑、社交缺陷或行为绝望表现（图5E–I、K）；右侧PO出血则诱导行为绝望（图5I）及焦虑样回避行为（图5F、K），但幸福感驱动及社交功能无明显差异（图5J、H）。
上述结果表明，PO具有半脑特异性：双侧PO出血均可诱发PSP及PSD，但情感表型具有差异——左侧导致行为绝望，右侧导致幸福感缺失及焦虑样表型，提示PO为半脑特异性功能枢纽，病变侧别决定症状维度。
图5 PO在脑卒中后疼痛与情感共病中的半脑特异性
出血性卒中提升PO神经元兴奋性并受共病抑郁进一步增强
为解析丘脑出血所致PSP与PSD的神经基础，本研究进一步检测卒中后急、慢性期PO神经元是否被激活及激活方式。作者采用光纤光度记录技术，在c57小鼠左侧及右侧PO中表达荧光Ca²⁺探针GCaMP6s，病毒注射3周后于PO注射胶原酶并植入光纤（图6A–B）。卒中恢复3天后，以0.07 g von Frey纤维丝刺激对侧后足诱发触诱发痛，于急、慢性期记录PO群体钙信号（图6A）。
急性期（术后第4天，小鼠存在PSP但无PSD），0.07 g von Frey刺激后假手术组与卒中组Ca²⁺信号均增强（图6C–K）。值得注意的是，右侧PO出血组钙信号持续升高且峰值幅度显著大于假手术组（图6G–K），而左侧PO出血组未见此现象（图6C–F），与急性期右侧PO出血痛觉过敏较左侧更严重的偏侧化结果一致（图5B）。至慢性期（术后第26天，PSD出现），左、右侧PO出血组钙瞬变均较假手术组显著增强（图6L–U），且两侧出血组第26天的Ca²⁺活性均较急性期大幅增加（图6P、U）。上述结果表明，出血性卒中激活PO神经元对机械性疼痛的反应，且抑郁共病状态下PO神经元兴奋性进一步增强。
然后，作者进一步检测出血性卒中是否影响PO对其他应激源的反应。急性期（术后第6天），分别对小鼠施以尾部悬吊、束缚及足部电击刺激（图7A–X）。结果显示PO出血后呈现刺激源特异性敏化：足部电击（图7Q–X）而非尾部悬吊（图7A–H）或束缚（图7I–P）可诱发右侧PO急性高兴奋性，而左侧PO不受影响。此现象与急性期右侧PO出血痛觉过敏更严重（图5B）及von Frey测试中右侧PO钙信号持续升高且峰值幅度更大的结果一致（图6C–K）。
综上所述，出血性卒中诱发PO对疼痛刺激产生高兴奋性反应。
图6 出血性卒中提升PO神经元对疼痛刺激的兴奋性
图7 出血性卒中提升PO神经元对其他刺激源的兴奋性
PO呈现感觉与情感环路的偏侧化丘脑–皮质投射
丘脑最显著的特征在于其与大脑皮质之间的相互联系。最后，为解析PO功能偏侧化的解剖学基础，作者进一步剖析了PO–皮质环路的连接模式。
他们将AAV2/5-hSyn-EGFP和AAV2/2-hSyn-mCherry-WPRE-pA（顺行示踪剂）分别注入c57小鼠左侧和右侧PO（图8A–B，补充图11）。三周后，于多个脑区观察到mCherry⁺纤维，包括双侧丘脑前背核、同侧腹侧苍白球、初级视觉皮层、初级及次级躯体感觉皮层（图8C–D、G），上述区域已被证实与触觉感知及疼痛密切相关。绿色荧光蛋白阳性神经元则见于同侧初级运动皮层、S1、S2、颗粒状岛叶皮层及腹侧苍白球（图8E–F、H）。
值得注意的是，尽管左、右侧PO均主要投射至同侧皮质，但二者呈现显著的偏侧化差异。左侧PO支配M1及广泛的S1亚区（S1J、S1DZO、S1ULp；图8E–F）；右侧PO则靶向局限的S1ULp并具有独特的视觉皮层（V1）连接（图8C–D）。所有投射均汇聚于皮质第III–V层——丘脑–皮质整合的关键位点（图8D、F）。
上述分离式连接模式为PO在疼痛与情感共病中半球偏侧化提供了解剖学基础，并为经颅磁刺激等神经调控手段提供了潜在靶点——此类干预策略有望选择性缓解左或右侧PO驱动的PSP/PSD，同时避免影响其他网络功能。
图8 PO呈现感觉与情感环路的偏侧化丘脑–皮质投射
本文的局限性
本研究虽系统揭示了PO核团在丘脑出血后疼痛–抑郁共病中的关键作用及偏侧化机制，但仍存在以下局限性：第一，疼痛行为学评估范式不充分，仅以机械性触诱发痛作为唯一终点，未能涵盖热痛、冷痛及慢性痛等临床疼痛的多维度表型；第二，临床队列及动物实验样本量有限，部分相关分析未达统计学显著性，可能影响结论的可靠性；第三，机制探究方面，需要补充PO对PSP、PSD发生发展的必要性探究；第四，动物实验仅采用雄性小鼠且临床队列未行性别分层分析，结论对（背景提到的）女性群体的普适性尚待验证。
总结
脑卒中后疼痛与脑卒中后抑郁在丘脑出血后常合并出现，并可相互加重，持续性疼痛可促发情感功能障碍，而抑郁状态亦可改变感觉信息加工过程。由于当前针对单一症状的治疗方案往往疗效有限，因此识别PSP–PSD共病所共享的神经机制，或可为发展靶向环路的干预策略提供更具临床相关性的理论框架。
在临床患者中，丘脑后部出血是PSP–PSD共病的唯一解剖学位点，且表现出严重的丘脑–皮质功能连接破坏，其中右侧病变所致效应最为显著。在小鼠模型中，局限于PO而非邻近束旁核或腹后外侧核的局灶性出血，可同时复现机械性痛觉过敏及延迟性抑郁样行为。PO神经元在出血后对疼痛刺激表现为高兴奋性，该状态在PSD出现后进一步增强。病毒示踪实验揭示了PO向躯体感觉皮质投射的偏侧化特征。
丘脑后核构成了出血性卒中后疼痛–抑郁共病的偏侧化丘脑–皮质神经基础。上述发现支持基于病变解剖定位的预后分层策略及同时靶向感觉与情感症状的环路引导神经调控策略的潜在应用价值。本研究的主要局限性在于临床队列样本量相对较小（尽管表型鉴定详尽），有待更大规模的纵向研究加以验证。
参考文献
Jin Y, Lv Y, Wu X, Liu C, Guo W, Cui Y, Dong Y, Tong L. Targeting the posterior thalamic hub: hemispheric-specific encoding of pain-depression comorbidity after hemorrhagic stroke. BMC Med. 2026 Jun 24. doi: 10.1186/s12916-026-05014-4. Epub ahead of print. PMID: 42343355.
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