佐剂在疫苗产业里长期处于略尴尬的位置。
它决定了很多疫苗能否成药、能否在低反应人群中建立保护、能否 形成 商业化差异，但在产业定位中，它常被放在抗原、递送系统之后，被定义为免疫增强辅料。
但从多个疫苗的商业化结果、佐剂平台的BD价值来看，对佐剂最适合的描述是疫苗界的重磅平台资产。
疫苗行业的创新发展越来越来不开佐剂技术的加持。
疫苗开发的难点不是简单的能否产生抗体了，更重要的是能否诱导合适类型、足够强度、足够持久、适合特定人群的免疫反应。
像带状疱疹、流感、RSV、疟疾、结核、HIV、肿瘤治疗性疫苗等方向，单靠抗原本身往往不足以建立理想的免疫反应。
对于这些疫苗来说，滴度当然重要，但Th1/2偏向、CD4+ T细胞帮助、CD8+ T细胞诱导、黏膜免疫、记忆B细胞、长寿命浆细胞、免疫持久性和免疫衰老背景下反应力，都是产品设计中需考量的因素。
这时候就不得不借助佐剂的力量了！
另外，在商业维度，疫苗的受众也越来越细分。
老年流感疫苗、带状疱疹疫苗、成人乙肝疫苗、孕妇/婴幼儿保护、免疫低反应人群、区域性传染病市场。
这些不同人群市场，都不是同一套疫苗研发逻辑，煎饼果子来一套就能搞定的。
佐剂让疫苗在接种程序、免疫持久性、目标人群、真实世界有效性和市场准入上形成差异。
所以对佐剂更要深度的去研究！
PART 01
佐剂的技术逻辑
TECHNOLOGY
曾经，佐剂被定义为加入疫苗中，以增强免疫反应的辅料。
这定义没错，但对疫苗研发而言过于粗略。
决定疫苗价值的，除能引起够强免疫反应，更深一步的是引发的免疫反应是否适合目标疾病、目标抗原和目标人群特点。
以抗体为主要保护相关指标的疫苗，佐剂的任务是提高中和抗体滴度、提升血清保护率、延长抗体维持时间，或降低抗原用量。
以细胞免疫为核心的疫苗，佐剂则需要诱导更强的抗原递呈、T细胞激活和Th1偏向。
对老年疫苗，佐剂要对抗免疫衰老导致的低反应性；
对于肿瘤治疗性疫苗，佐剂要驱动树突细胞成熟和CD8+ T细胞反应；
对新发传染病疫苗，佐剂还要服务于快速研发、剂量节省和供应放大。
因此佐剂的价值，不只是抗体滴度的升高，免疫强度和质量、持久性、目标人群增益、安全窗、工艺和供应链可行性都是很重要的维度。
现代佐剂科学多基于“适应性免疫质量很大程度上取决于先天免疫如何被启动”的 免疫学观点。
抗原本身是被识别对象，佐剂提供危险信号或免疫环境，使抗原递呈细胞被招募、激活并迁移至淋巴结，进而影响B细胞和T细胞反应。
不同佐剂对不同的先天免疫路径起作用。
铝盐通过颗粒吸附、局部炎症、抗原滞留和炎症小体相关机制增强免疫反应，但其细胞免疫诱导能力有限。
MF59等角鲨烯水包油乳剂可在局部免疫细胞募集、抗原摄取和淋巴结反应中起作用。
MPL是TLR4激动剂，CpG 1018是TLR9激动剂，它们直接把模式识别受体做激活目标。
皂苷类佐剂如QS-21、Matrix-M则通过颗粒化、膜相互作用和先天免疫激活，促进更强的抗体和T细胞反应。
所以对佐剂的选择就成了对免疫通路的选择。
佐剂的研究还需要和递送系统融合在一起。
脂质体、纳米颗粒、乳剂、ISCOM类结构、聚合物颗粒和mRNA/LNP 平台，都同时承担了递送、保护、组织分布和免疫激活功能。
GSK的AS01把MPL与QS-21置于脂质体系统中，Matrix-M的皂苷成分通过胆固醇和磷脂形成纳米颗粒，从而改变其组织相容性、反应原性和免疫刺激方式。
mRNA/LNP不被认为是佐剂疫苗，但LNP递送系统本身就有先天免疫刺激和抗原表达动力学，使递送即免疫调控成为现实。
从研发角度看，佐剂的筛选不能脱离抗原构象和递送形式。
制剂工艺 不只是生产问题， 也会成为免疫效果的一部分。所以佐剂平台的壁垒不仅是某个化学成分，同时还有配方、粒径、稳定性、原料质量、工艺窗口和监管文件积累。
另一点，佐剂的悖论性在于它必须激活免疫，但又不能造成不可接受的炎症负担。尤其是预防性疫苗，安全性和可接受的反应原性往往比药效边际提升更重要。
强免疫刺激型佐剂，如何在免疫强度和耐受性间建立可控窗口，是佐剂平台价值的关键，这也是为什么成熟佐剂平台稀缺的原因。
PART 02
铝盐佐剂，成熟、廉价、稳定
TECHNOLOGY
铝盐佐剂是使用最久、规模最大的疫苗佐剂，包括氢氧化铝、磷酸铝等。
其优势非常明确，安全性认知充分，生产经验成熟，成本低，供应链稳定，适合大量传统疫苗。
乙肝、百白破、HPV等多个疫苗类型都曾或正在使用铝佐剂。
铝盐的产业价值 在于成熟和可及性。
对监管路径清晰、保护机制以抗体为主、目标人群对强细胞免疫要求不高的产品，铝盐佐剂是非常实用的选择。
它也常是新型佐剂在临床对标的基准，新佐剂如果不能在免疫效果、接种程序、特殊人群获益或产品差异化上带来足够差异化增量，就很难抵消安全性、成本和监管复杂度的增加。
但铝盐的局限也很多，它对Th1型反应和CD8+T细胞反应的诱导能力有限，在一些需要细胞免疫或更强免疫持久性的场景中并不理想。
如果研发肿瘤疫苗、结核、HIV、疟疾等难题，铝盐就有点招架不住了。
PART 03
通过流感疫苗兑现价值的MF59
TECHNOLOGY
MF59是角鲨烯水包油乳剂佐剂的代表，典型的商业应用是CSL Seqirus的FLUAD系列流感疫苗。
流感 毒株更新频繁， 老年人需要每年都接种。
CDC对FLUAD的介绍显示，其为含MF59的标准剂量灭活流感疫苗，用于65岁及以上人群。
MF59的作用机制并非简单的储库效应。
在注射局部和引流淋巴结免疫细胞募集、抗原摄取和抗原递呈均有促进作用；乳剂结构本身也会改变局部免疫微环境，使抗原更有效地进入免疫反应链条。
老年流感疫苗是佐剂商业价值的市场高地，免疫衰老导致标准流感疫苗反应不足，而流感重症和死亡又集中在老年群体。
MF59与FLUAD的结合使公司在老年流感疫苗细分市场中拥有差异化。
FLUAD 最早于1997年在意大利获批，2015年FDA批准用于 65 岁及以上人群，并在美国 2016–2017 流感季进入市场。
虽然CSL未单独披露FLUAD销售额，但其Seqirus业务2025年收入达 US$2.166bn，其中FLUAD 和FLUCELVAX 被列为支撑增长的差异化产品。
MF59的案例说明，佐剂平台最容易先在免疫低反应 + 高疾病负担 + 已有疫苗但仍有改进空间的市场中体现商业价值。
老年流感、带状疱疹、成人乙肝、RSV 和部分肺炎球菌疫苗都属于类似逻辑。
（未完，请看第二篇～）
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