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前言

肝脏是多种实体瘤转移的常见部位之一，不同实体瘤的流行病学研究中对肝转移发生情况有所论述，然而目前对实体瘤伴肝转移尚无整体的流行病学研究数据。研究表明，大多数癌症相关死亡均由肿瘤转移引起[1]，其中肝脏是绝大多数实体瘤最为常见的转移部位之一[2,3]；肝转移的发生显著影响多种实体瘤患者的生存[4]，疾病侵袭性更强，治疗手段有限且疗效不佳，急需寻找更为有效、依从性更佳的治疗方案。

由山东第一医科大学附属肿瘤医院/山东省肿瘤医院王哲海教授牵头，发表于《Frontiers in Pharmacology》的一项重磅真实世界研究[5]，为这一临床难题带来了新的曙光。这项覆盖5大肿瘤中心、纳入475例患者的大型研究，首次系统描绘了安罗替尼在10大常见实体瘤伴肝转移患者中的全景获益图谱。研究结果令人振奋：安罗替尼不仅能实现肝内与肝外病灶的同步、均衡控制，展现出独特的“广谱”抗肿瘤活性，更在高龄、多线经治的复杂人群中，交出了安全性优异的亮眼答卷。

本期专家访谈，我们荣幸邀请到王哲海教授，为我们深度解读这项研究背后的设计初衷、核心发现及其对临床实践的深远启示。正如王教授所总结：“在实体瘤伴肝转移治疗中，安罗替尼的疗效、安全性、可及性可以兼得。”这不仅是对一项研究的肯定，更是为无数患者点亮了新的希望。

王哲海 教授

  • 山东第一医科大学附属肿瘤医院/山东省肿瘤医院 主任医师

  • 中国临床肿瘤学会 常务理事

  • 山东抗癌协会 常务理事

  • 山东省癌症中心 副主任

  • 中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会 副主任委员

  • 中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全专家委员会 副主任委员

  • 中国初级医疗保健基金会基层肿瘤防治专委会 主任委员

  • 中国医促会胸部肿瘤分会 副主任委员

  • 山东省抗癌协会肺癌分会 荣誉主任委员

Q1：王教授，由您牵头的安罗替尼治疗实体瘤伴肝转移真实世界研究近期在《Frontiers in Pharmacology》正式发表。能否请您结合当前伴有肝转移实体瘤患者的诊疗现状，分享一下该项研究设计的初衷和背景？

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王哲海 教授

这项研究的起点是源于对实体瘤伴肝转移临床治疗困境和真实世界证据空白的双重思考。

从流行病学角度来看，肝转移是晚期实体瘤最常见的转移模式。在我们国家，每年新发肺癌超过100万例，其中大约40%-50%的肺癌患者在疾病的发生发展进程中会出现肝转移；消化道肿瘤中肝转移的比例会更高。一旦肝转移发生，患者的预后会发生急剧恶化，中位总生存期（OS）往往不到半年。尽管这些年来在免疫治疗和靶向治疗方面已经取得了长足的进步，但由于肝转移特殊的免疫抑制微环境和血管生成的依赖性，许多标准治疗方案的疗效非常有限。

从临床实践角度看，我们面临两个非常突出的特点：第一是后续治疗选择非常匮乏。对于多线治疗失败、体能状态下降的患者，现有指南推荐有限。第二是缺乏跨瘤种的统一临床研究证据。既往安罗替尼在肺癌、肉瘤、甲状腺癌等瘤种中均有RCT研究数据，但肝转移的亚组分析样本量较小、人群也很单一，在真实临床场景中的疗效和安全性还需要进一步验证。

安罗替尼作为我国自主研发的多靶点抗血管生成药物，其作用机制与肝转移的生物学特征高度契合。它不仅能够阻断VEGFR/FGFR/PDGFR及c-kit等信号通路，抑制肿瘤血管的新生；更重要的是它能调节肿瘤的免疫微环境，增强免疫细胞浸润，从而实现单药治疗有效、联合化疗/免疫治疗发挥协同增效作用。此外，安罗替尼口服方便、无需住院，对于后线治疗的患者而言，生活质量能得到良好保障。

基于上述考虑，我们设计并开展了这项多中心真实世界回顾性研究。研究覆盖山东省肿瘤医院、北京大学肿瘤医院、郑州大学第一附属医院、浙江省肿瘤医院、中山大学肿瘤防治中心5家大型肿瘤中心，纳入2020年1月至2023年2月期间接受安罗替尼治疗的实体瘤伴肝转移患者。核心目标是在真实世界的复杂人群中探索安罗替尼的有效性及安全性，希望为这部分晚期患者的临床治疗决策带来更多的选择和帮助。

Q2：王教授，请您系统介绍该研究的主要研究结果，以及有哪些令您印象深刻的发现？

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王哲海 教授

这是一个非常关键且重要的问题。当前实体瘤伴肝转移领域的研究多聚焦于单瘤种、小样本的RCT亚组分析，而我们这项研究的突破性在于，它以真实世界大样本、跨瘤种的设计，首次系统描绘了安罗替尼在肝转移领域的全面获益图谱。

这项研究是回顾性真实世界的临床研究，纳入标准以及患者基线均贴近临床实际，且涵盖非小细胞肺癌（20.63%）、胃癌（15.37%）、结直肠癌（14.95%）、乳腺癌（10.11%）、食管癌（9.68%）、小细胞肺癌（9.05%）及妇科肿瘤等10种临床常见实体瘤。

再看主要研究结果，有三点令我印象深刻：

第一，肝内肝外获益趋势一致。这是我们研究最核心的发现。总人群的中位无进展生存期（PFS）是5.80个月，中位肝转移灶无进展生存期（hPFS）为6.03个月，两者几乎重叠；客观缓解率（ORR）为17.89%，肝转移灶客观缓解率（hORR）为18.74%，高度一致。这意味着安罗替尼对肝内病灶和肝外病灶实现了同步、均衡的控制。这一特性在多靶点抗血管生成药物中具有非常独特的优势性。

第二，跨瘤种普适性的获益。不同肿瘤类型的中位PFS、hPFS和OS相似，未观察到统计学差异。胆道癌PFS达7.70个月，宫颈癌PFS达6.70个月，胰腺癌PFS达6.60个月，结直肠癌PFS达6.43个月，非小细胞肺癌 PFS达5.80个月，小细胞肺癌PFS达5.43个月，胃癌PFS达4.87个月。这提示安罗替尼具有"广谱"抗肿瘤活性——无论肿瘤起源如何，肝转移灶的血管生成依赖性和免疫抑制微环境均可被有效地干预。

第三，安全性优异。在475例患者中，任何级别不良事件的发生率仅为19.58%，最常见的不良事件是血液学毒性。≥3级不良事件发生率为1.68%，均为血液学毒性。无治疗相关的死亡事件发生。在应用安罗替尼治疗的过程中，因不良事件导致的药物剂量下调或暂停用药的比例仅3.58%，停药率仅0.63%。考虑到90%以上患者为三线治疗、近半数患者年龄≥65岁，这一安全性表现尤为亮眼，充分证明了安罗替尼在真实世界应用中的安全性优势。该研究结果不仅为临床医生提供了充分的用药信心，也使广大的患者在治疗过程中更加安心。

最后，亚组分析揭示了精准治疗的线索。对于BMI<18.5 kg/m²患者的mPFS（4.57个月）和mhPFS（4.53个月）显著短于正常体重人群（P=0.001和P<0.001），提示营养不良、恶液质和侵袭性更强的肿瘤生物学特征相关，对这类患者需要更加积极地进行营养干预和联合治疗。肝转移发生时间<6个月的患者mPFS和mhPFS相对更长，分别为8.10个月和7.63个月，提示早期干预可能捕获"血管依赖期"的最佳治疗窗口。

Q3：王教授，请您结合本研究的主要结果，谈谈安罗替尼在实体瘤伴肝转移领域的临床价值，以及未来有哪些值得探索的方向？

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王哲海 教授

这项475例真实世界研究的价值不仅在于提供了一组新的疗效数据，为伴肝转移实体瘤的治疗提供了可信赖的循证医学证据，更为精准分层治疗指明了方向。

首先，从临床转化角度看，本研究与此前报道的多项II期及III期中的肝转移亚组分析结果相互印证，再次为这此类患者的临床实践与决策提供了有力的指导。真实世界研究中，患者的整体情况通常会比RCT研究更为多样，往往患者获得的疗效并不如RCT研究。但我们这项真实世界研究结果亮眼，提示安罗替尼的确可为实体瘤伴肝转移患者带来较好的临床获益，且这种获益不劣于无肝转移的患者。

其次，从精准分层角度看，本研究揭示了三个“风险预警”和“优势窗口”：

  • BMI<18.5是独立不良预后因素：低体重患者的mPFS和mhPFS显著缩短，提示临床需要同步启动营养支持，并考虑更积极的多药联合。

  • 肝转移早期干预获益更大：<6个月患者mPFS和mhPFS相对更长，提示应在肝转移"血管依赖期"尽早引入安罗替尼。

  • 男性肝内控制更优：男性mhPFS显著优于女性（6.47个月 vs 4.90个月，P=0.012），虽然可能受肿瘤类型分布的影响，但提示性别的差异值得临床进一步关注和探索。

最后，从未来探索角度看，我认为有以下三个方向值得进一步的关注和讨论：

第一，联合策略的前瞻性验证。本项研究为回顾性多队列单臂设计，未来可开展前瞻性的随机对照研究，验证安罗替尼联合免疫或其他疗法在肝转移患者中的协同价值，尤其是在前线治疗中的应用。

第二，生物标志物驱动的精准分层。基于BMI、营养状态、肝转移时长、PD-L1表达水平、TMB等因素建立预后模型，识别优势的获益人群，实现"根据患者特征，匹配更优方案"的目标。

第三，机制深化与跨瘤种拓展。安罗替尼调节肝转移免疫微环境的分子机制仍需进一步的阐明，以指导联合用药策略。同时，在胆道癌、胰腺癌等瘤种中，安罗替尼的治疗潜力值得我们进一步挖掘。

总之，这项研究不仅为安罗替尼在肝转移领域的应用提供了高级别的真实世界证据，更向我们传递了一个重要的信号：在实体瘤伴肝转移治疗中，安罗替尼的疗效、安全性、可及性可以兼得。这正是精准医学从"理想"走向"实践"的生动体现。

参考文献：

[1] 郑荣寿, 陈茹, 韩冰峰, 等. 2022年中国恶性肿瘤流行情况分析[J]. 中华肿瘤杂志, 2024, 46(3):221-231.

[2] Seyfried TN, Huysentruyt LC. Crit Rev Oncog. 2013;18(1-2):43-73.

[3] Brodt P. Clin Cancer Res. 2016 Dec 15;22(24):5971-5982.

[4] Horn SR, Stoltzfus KC, et al. Cancer Epidemiol. 2020 Aug;67:101760.

[5] Qin Y, et al. Real-world efficacy and safety of anlotinib in Chinese solid tumors patients with liver metastases: a multicenter retrospective study. Front. Pharmacol. 2026;17:1639934.

审校：Felicia

排版：Zelda

执行：Zelda

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