Nature：山东大学孙金鹏/肖鹏合作揭示β-arrestin通过相分离形成凝聚体以调控GPCR功能|gpcr|凝聚体|受体|孙金鹏|山东大学|肖鹏|萧鹏|蛋白

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

β-Arrestin 1 和 β-Arrestin 2 是多功能衔接蛋白，调控着G 蛋白偶联受体（GPCR）的信号转导。GPCR 是人体内最大的膜蛋白超家族，由约 800 个成员组成，它们遍布人体细胞膜，参与调控我们的感官、情绪、新陈代谢乃至免疫反应，是至今为止最重要的药物靶点家族，目前已获批的药物中，有超过三分之一以 GPCR 为靶点。

尽管 β-Arrestin 能与众多 GPCR 上多种信号效应子相互作用，但其如何促进如此多样的功能，目前尚不清楚。

2026 年 5 月 27 日，山东大学孙金鹏团队、肖鹏团队联合杜克大学Sudarshan Rajagopal团队，在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：β-Arrestin Condensates Regulate G Protein-Coupled Receptor Function 的研究论文。

该研究表明，β-arrestin通过液-液相分离（LLPS）形成凝聚体以调控GPCR功能。这些发现建立了 β-Arrestin 凝聚体作为 GPCR 功能调控因子的新范式，表明液-液相分离（LLPS）是 GPCR 信号区室化的重要促进因素。

激动剂刺激后，G 蛋白偶联受体（GPCR）激活异源三聚体 G 蛋白，进而通过第二信使促进信号转导，随后招募 GPCR 激酶（GRK）和 β-Arrestin。GRK 介导的受体磷酸化促进与 β-Arrestin 的结合，后者调控 GPCR 的脱敏、信号转导和运输。

β-Arrestin 通过空间位阻阻止 G 蛋白活化，并作为内吞机制和信号分子（例如 Raf-1、MEK1 和 ERK）的支架蛋白（Scaffold Protein），与数百种蛋白质相互作用，从而完成这些多重任务。此外，β-Arrestin 可被 GPCR 催化激活，随后转位至质膜和网格蛋白包被的凹陷（CCP）。β-Arrestin 通过其指环进入受体核心和/或通过其 N 结构域与磷酸化的受体 C 末端结合，与受体相互作用。这导致 β-Arrestin 的 C 末端内在无序区（IDR）从 N 端结构域释放，并促进 β-Arrestin 的活性构象，其特征是 N 端结构域和 C 端结构域之间的结构域间扭转。

β-Arrestin 通过结合特定组分受其细胞环境调控；例如，肌醇六磷酸（IP6）促进 β-Arrestin 1 寡聚化为无限链，并促进 β-Arrestin 2 寡聚化为三聚体，其构象类似于与 GPCR 复合的 β-Arrestin 1。β-Arrestin 可发生同源和异源寡聚化，而 IP6 结合位点的缺失会导致 β-Arrestin 的核质穿梭、信号转导和蛋白质-蛋白质相互作用的失调。然而，β-Arrestin 寡聚化的生物学意义以及它是否促进受体信号的区室化，目前仍不清楚。

另一种促进其他受体家族信号区室化的机制是生物分子凝聚体的形成。生物分子凝聚体富含能够通过特定寡聚化基序和内在无序区（IDR）进行多价相互作用的分子。这些相互作用由于熵驱动效应降低了分子溶解度，并促进液-液相分离（LLPS）以产生凝聚体。这些凝聚体将反应物分区，增加其局部浓度，并隔离信号组分。除受体酪氨酸激酶和 T 细胞受体等膜受体外，其下游效应子（例如 PKA 和 WNK）中也已发现凝聚体的存在。值得注意的是，β-Arrestin 1 和 β-Arrestin 2 具有 C 端 IDR 并会经历寡聚化，而这些特征正是生物分子凝聚体中所富集的大分子的典型特点。

在这项最新研究中，研究团队证明了 β-Arrestin 凝聚体的形成对 GPCR 活性的调控作用。在 GPCR 激活后，观察到 β-Arrestin 发生具有方向依赖性的寡聚化。该研究还证实了 IDR 及预测促进寡聚化的氨基酸残基发生突变后，会改变 β-Arrestin 调控 GPCR 信号转导和内化能力。

具体来说，该研究证明，β-Arrestin 会发生液-液相分离（LLPS），形成调控 GPCR 功能的凝聚体。该研究揭示了这种凝聚体形成现象是 Visual Arrestin 和 β-Arrestin 所特有的，并证实了 β-Arrestin 的寡聚化发生在 GPCR 附近，以调控 GPCR 的内化和信号转导等功能。