酶制剂行业,突然火了。

随着生命科学上游服务商诺唯赞的IPO成功,酶制剂行业引发了众多一级市场资本的热烈抢筹。近三个月内,行业内有3家公司获得融资,翌圣生物更是在两个月内完成了两轮合计超过5亿人民币的融资,可谓火热异常。

生物酶是一种无毒、对环境友好的生物催化剂,其化学本质为蛋白质。酶的生产和应用,在国内外已具有80多年历史,自20世纪80年代开始,酶的制造和应用领域广阔。

酶的应用领域

殊不知,由于技术壁垒,很多酶制剂产品的定价权都牢牢掌握在国外少数几个国家手中,工业分子酶是一直被进口“卡脖子”的关键技术领域。

大部分酶,其实都是蛋白质,如何合成呢?

合成酶需要利用生物自有的蛋白加工厂,这里就涉及到mRNA技术、基因编辑技术。由于细胞内的蛋白质合成靠基因来调控,如果想让这套系统为我所用,那么必须通过外部的人为干预,将我们所想要系统表达的基因(也就是经过编辑后)递送进胞内,充分表达后得到相应的物质和结果,简单来说就是“设计-运作-表达”。

技术壁垒又在哪里?

据行业头部企业诺唯赞招股书和近期交流表示:酶的核心壁垒有两个:1)酶改造的经验&技术的壁垒;2)终端客户明确的应用需求和海量样本验证的壁垒,新进入者缺少海量试错的机会。

值得一提的是,诺唯赞拥有“蛋白质定向改造与进化平台、规模化多系统重组蛋白制备平台、量子点修饰偶联与多指标联检技术平台”三大改造酶的底层核心技术平台。截止目前,公司能生产200余种基因工程重组酶关键原料。

为什么说酶足以撬动万亿级市场?这其实一点也不夸张,光是酶与下列三大前沿技术领域的相关性,就足以让投资者产生巨大的想象空间。

一、mRNA疫苗:上游酶是价值链最大的一块蛋糕

mRNA疫苗生产可分为两大块:“原料药”(mRNA)的生产和纯化,以及“制剂”(利用脂质微粒进行包封)阶段。原料药(mRNA)生产涉及DNA原液制备和mRNA原液的制备,mRNA原液的制备(体外转录),是整个 mRNA 工艺流程中核心的步骤。

mRNA制备过程需要用到的主要原料包括质粒DNA 模板、一系列酶(主要为7种酶)以及底物核苷酸等原料。

有业内人士以试剂盒进行推算:1ug的DNA模板产生200ug的mRNA,需要试剂盒2ul,试剂盒15元/ul,若1剂mRNA疫苗为100ug mRNA,则1亿剂mRNA疫苗,带来需求约是1亿ul,需求的规模在7.5亿元左右。

目前,mRNA新冠疫苗已经在技术路线的比拼中展现出了明显的保护率优势,随着疫苗竞争进入下半场(产能逐渐饱和甚至过盛),这种优势将逐步扩大,当前莫德纳和辉瑞的产能都是10亿剂/年,莫德纳计划2022年将美国工厂扩产至30亿剂,这将给上游的酶产业带来广阔的成长空间。

不仅如此,国内的酶制剂赛道玩家也在积极扩产,近岸蛋白管理层曾向媒体表示:公司将投资1.2亿元,建造年产50亿份mRNA疫苗用酶设计产能,也是目前国内同类产品最大的产业化基地,达产后可实现销售收入百亿元。

二、合成生物学,酶是核心竞争力

酶和合成生物学科有着千丝万缕的关系。

我们在前文《 》提到过,合成生物学就是要研究如何合成生物,或者说如何制造生物,其本质是让细胞为人类工作生产想要的物质。

酶是人体中很重要的一类物质(催化剂),以我们的重要解毒器官肝脏为例,一方面要将胃肠器官吸收过来小分子成份分解并重新合成为人体所需的物质;另一方面在人饮酒后则是需要将大部分酒精及时分解掉,可以将肝脏看作是一个大型的化工厂,不断分解、合成、酶解、酶促。

在生物、化工等领域,目前已经被酶催化或生物合成替代的产品不足千分之一。如果仅仅考虑生物方法替代传统方法,我们就可以预见到至少百倍的增幅。

合成生物学所代表的生物合成法目的之一就是为了减少能量消耗,取代原有低效的生产方式。

那么酶自然成为了人们最想合成改造、最需要的催化剂之一。

有数据预测,未来10-20年,与材料、化学品和能源相关的合成生物学市场将拥有2000-3000亿美元的空间,显然酶的市场也会跟随大的下游赛道,水涨船高。

从当前A股与合成生物学相关的上市公司基本面来看,改造、筛选酶的能力也是构筑公司核心竞争力的手段之一。

如生产L-丙氨酸的龙头厂商华恒生物,公司的丙氨酸产品在成本和性能上都优于对手的原因在于其掌握了先进的生物制造方法(酶法、发酵法),而在酶法生产工艺下,公司采用自然筛选、定向进化等技术,构建出高手性选择的L-丙氨酸工业酶,使酶法生产的L-丙氨酸光学纯度达到99.99%,同时也降低了成本。

如生物基聚酰胺龙头厂商凯赛生物,其招股书提到:公司利用合成生物学核心技术开发出的菌株,提高了细胞对戊二胺的耐受性,并通过改造关键酶的蛋白结构,使其在高pH具有稳定性,在戊二胺发酵和提取过程中减少无机酸/无机碱的用量,不但降低成本,也减少了环保负担。

三、基因测序,工具酶也是“卡脖子”的原料之一

基因测序产业链分为上游仪器试剂、中游服务提供商和下游终端应用三个环节,其中(下图)不难判断:上游的技术壁垒较高。

上游产业链,包括基因测序设备、各种建库试剂盒、工具酶和检测试剂盒等试剂和耗材。

工具酶,又或是与酶相关的试剂,在基因测序领域被大量使用。

工具酶有很多种类,其功能包括切断不必要的基因链,基因片段加上接头,清洗多余基因小片段,促使基因扩增,催化基因合成等。检测试剂盒就是用来检测特定DNA序列的试剂和工具。

从Roche及Illumina在上游的并购方向看,这些龙头均在DNA聚合酶等核心领域全面布控,以围绕测序仪打造完全自主的核心技术布局。

高质量的试剂和耗材生产也不太容易,虽然国内有一些企业可供应,但试剂相关的工艺水平有待提高。比如,针对大众化的工具酶,国内部分企业能够生产,但由于工艺导致的纯度差一些,在应用中效果就差。目前这些关键技术大部分仍掌握在欧美公司手中,国内优质的生产厂商还很少。

无论是全球基因测序行业(CARG 20%+)还是国内基因测序行业(CARG 30%+),都在快速且蓬勃的发展,酶产业作为上游核心价值链条的组成赛道之一,没有理由不茁壮成长。

结语:尽管目前国内二级市场未有太多可投标的,但拥有前瞻性和洞见性,对投资人来说无比重要。

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