子宫内膜薄对冻胚移植妊娠结局的影响

自1983年，世界首例冻融胚胎成功妊娠以来，冻融胚胎移植技术（ＦＥＴ）已成为辅助生殖的重要组成部分。胚胎的成功种植不仅取决于优质胚胎，同时也需要具有“容受性”的子宫内膜。子宫内膜对胚胎着床起到密切作用，薄型子宫内膜的胚胎种植率明显低于非薄型子宫内膜。子宫内膜厚度对胚胎种植至关重要，厚度＜７～８ｍｍ不利于胚胎着床。

试管婴儿治疗中出现薄型子宫内膜的概率大约为24％，目前尚无关于薄型子宫内膜的统一定义，临床上多认为薄型子宫内膜是指超声下ｈＣＧ日子宫内膜厚度＜７ｍｍ或８ｍｍ。现尚未发现薄型子宫内膜的确切病因，目前的研究表明，薄型子宫内膜的形成可能与以下几点相关，即（１）全身因素：内分泌因素；（２）局部因素：异常宫腔操作等；（３）外在因素：基础疾病（包括糖尿病、糖耐量异常等），不良生活习惯（饮酒、吸烟）；（４）不明原因。目前针对薄型子宫内膜，治疗方法包括大剂量雌激素、针灸、生物电刺激等。

冷冻胚胎移植成功率决定于两大因素，即胚胎的质量和子宫内膜容受性。子宫内膜容受性与其厚度密切相关，在一定情况下，妊娠率随着内膜厚度增加而增加，薄型子宫内膜明显降低冷冻胚胎妊娠率，子宫内膜＜７ｍｍ的妊娠率、种植率明显降低，考虑薄型子宫内膜患者的子宫动脉血流阻力更高、内膜血管内皮生长因子蛋白表达量降低及血管发育不良，这些变化均可导致内膜容受性下降。但也有研究认为，不同子宫内膜厚度之间的临床妊娠率无显著差异。

子宫内膜准备是ＦＥＴ成功的重要环节之一，内膜准备方案众多，临床上根据患者病情及工作安排灵活选择，主要包括ＮＣ、ＨＲＴ和降调节＋ＨＲＴ，刺激周期等。多项研究认为，ＦＥＴ内膜准备方案中，尚无证据说明任何一种方案的优势；但以上研究并不是针对薄型子宫内膜进行的探讨。本文回顾性比较了薄型子宫内膜患者常用的三种方案的临床结果，探寻适合薄型子宫内膜患者的内膜准备方案。容受性子宫内膜不可或缺的成分为雌孕激素。子宫内膜制备方案的原理是通过内源性或外源性雌激素促进子宫内膜生长，后期在孕激素的作用下转化，模拟植入窗口以使其能够容受胚胎。ＨＲＴ周期主要通过外源性雌孕激素达到促进内膜生长、转化的目的。因其使用方便，效果明显，且便于工作安排，在临床上广泛应用。ＨＲＴ主要机制是雌激素与子宫内膜的ＥＲα结合促进子宫内膜上皮细胞的增殖，并且可使子宫内膜上皮细胞血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）表达上调、增加子宫内膜微血管血流，达到改善子宫内膜容受性的目的，并让患者获得较高的临床妊娠率。ＨＲＴ周期使用的雌激素类药物为戊酸雌二醇，口服的戊酸雌二醇仅有３％转化成可被机体利用的17β雌二醇。ＮＣ是内膜准备方案中较为简单、经济的一种，其作用机制是依靠患者体内自然成熟卵泡分泌雌激素促进子宫内膜增殖，确定排卵后即可选择合适的移植时间，但该方案的局限性是仅适用于排卵正常的患者并需要定期监测卵泡。降调节方案可抑制垂体和内源性甾体激素及有损内膜容受性细胞因子的分泌，改善盆腔炎症免疫反应，可以改善子宫内膜异位症患者的ＦＥＴ结局。目前，在这三种内膜准备方案中，哪一种方案比较适合ＦＥＴ的薄型子宫内膜患者仍有争议。２０１６年一项Ｍeta分析结果表明，ＮＣ周期患者的临床妊娠率显著高于ＨＲＴ周期，ＨＲＴ周期临床妊娠率降低可能与子宫内膜容受性受损、种植窗提前关闭有关。但是该文章研究的人群并非薄型子宫内膜的患者。另有研究报道ＨＲＴ周期、降调节＋ＨＲＴ周期及ＮＣ周期的临床妊娠结局并无差别。

本研究目的是探讨薄型子宫内膜患者ＦＥＴ三种内膜准备方案（ＨＲＴ、降调节＋ＨＲＴ、ＮＣ）临床妊娠结局是否存在差异。本研究发现，薄型子宫内膜患者行冻融胚胎内膜准备时，比较ＨＲＴ组、降调节＋ＨＲＴ组、ＮＣ组解冻日子宫内膜厚度，差异不具有统计学意义；比较三组间胚胎种植率、临床妊娠率、流产率、生化妊娠率及宫外孕率，差异无统计学意义。单因素分析显示，ＮＣ组出现临床妊娠的概率是ＨＲＴ组的1.75倍，降调节＋ＨＲＴ组出现临床妊娠的概率是ＨＲＴ组的1.35倍，但是差异无统计学意义。多因素分析显示，校正年龄等混杂因素，ＮＣ组出现临床妊娠的概率显著高于ＨＲＴ组，差异有统计学意义。薄型子宫内膜妊娠结局子宫内厚度的ＲＯＣ曲线分析，曲线下面积为0.579，薄型子宫内膜获得较好临床妊娠结局cut off值为0.705cm。对应敏感性为60％，特异性为56％。虽然ＡＵＣ值偏低，预测意义不大，但是可以作为考虑，即若薄型子宫内膜患者内膜厚度＜0.705cm，获得临床妊娠的概率将会降低，这与既往研究相一致。本研究结果提示，薄型子宫内膜患者冻融胚胎内膜准备选择ＨＲＴ方案或降调节方案或ＮＣ方案，临床妊娠率基本一致，排除混杂因素后，ＮＣ方案有获得更高妊娠概率的可能。但考虑本研究属于回顾性研究，具有一定局限性，因此，薄型子宫内膜患者选哪种方案可获得更高的临床妊娠率还有待商榷，需要将来更进一步研究。

综上所述，对于ＦＥＴ的薄型子宫内膜患者，ＨＲＴ周期、降调节＋ＨＲＴ周期、ＮＣ周期三种内膜准备方案的临床妊娠结局无明显差异，临床上可根据患者自身特点并权衡利弊后选择合适的内膜准备方案。