图4：在整个HB-adMSC治疗过程中，在多个输注时间点测量CRP水平

系统性红斑狼疮(SLE) 是一种自身免疫性疾病，其特征是激活炎症反应，影响多个器官，包括皮肤、关节、肾脏、造血和中枢神经系统，导致多器官损伤和衰竭。

研究表明，SLE发病机制涉及大量免疫细胞的异常激活，如B细胞、T细胞、巨噬细胞等。促炎因子、免疫球蛋白、致病性自身抗体的产生增加，并最终导致免疫复合物沉积，从而导致多器官损伤。此外，T细胞通过增加产生自身抗体的B细胞的分化和活化，在促进B细胞过度活化方面发挥着至关重要的作用。

尽管SLE无法治愈，但由于其低免疫原性和强大的免疫调节作用，间充质干细胞(MSCs) 提供了一种可能更安全的治疗选择。

MSCs来源于多种来源，如骨髓、脐带和脂肪组织，已显示通过释放旁分泌因子来促进组织修复。更重要的是，MSC疗法对SLE具有似是而非的积极影响，因为它能够促进抗炎Th2和Treg细胞的增殖，同时下调促炎Th1、Th17和B细胞活性。以前，许多临床前和临床研究使用来自多种来源的MSC，并证明MSC治疗在改善SLE发病机制中具有积极作用。然而，其他一些研究报告了相互矛盾的结果，表明MSC治疗无效，而SLE相关的临床症状没有改善。

最近，美国德克萨斯州休斯顿麦戈文医学院在《ScienceDirect》杂志上发表了一篇文章，文章阐述了一项间充质干细胞静脉给药治疗严重系统性红斑狼疮的病例研究报告，在这项研究中，我们多次静脉输注自体HB-adMSCs，目的是改善一名65岁女性在接受多种失败药物治疗期间的症状严重程度。

最初，在每月一次的治疗方案之后，进行了六次输注，这导致特定SLE症状（疲劳、疼痛、睡眠问题和血管炎）的显著改善，从而提高了生活质量。鉴于患者在SLE的漫长而充满挑战的旅程以及她在使用免疫抑制剂时所经历的不良反应，这是一个重大发现比如利妥昔单抗。然而，当治疗频率切换为每两个月一次时，这些改善在最后几次输注治疗中减弱，导致实质性缓解后复发。尽管复发-缓解的确切过程尚不清楚，但数据表明，为了维持长期缓解，可能需要以最佳频率持续输注治疗。

案例分析

在这里，我们报告了1994年被诊断出患有SLE的65岁女性患者的病例。自诊断以来，该受试者一直在接受不同的药物治疗方案，并且经历了对多种药物反应失败的不良副作用，她的SLE症状没有太大改善。

在2020年4月至2020年7月期间，受试者共接受了5次自体脂肪间充质干细胞静脉输注（治疗方案：第0、2、6、10和14周）（HB-adMSCs）每个都有2亿个细胞的剂量。她很好地耐受了所有输注，没有任何严重不良事件的证据。在接受治疗一个月后，即2020年5月，她注意到她的SLE症状和整体功能有所改善。由于间充质干细胞 (MSC) 治疗的这种次要作用，该患者的风湿病学家停止在她的治疗方案中使用利妥昔单抗，因为其疗效与其副作用相抵消。此外，利妥昔单抗导致显著水平的免疫抑制，这将增加患者因COVID-19产生严重影响的风险。事实上，该患者的免疫系统已经减弱，她对COVID-19疫苗的反应不佳就证明了这一点，之后她的抗体水平仅为1:150，明显低于1:450的保护效果水平。

2020年11月，在接受最后一次HB-adMSC给药约四个月后，患者的SLE症状开始出现与接受HB-adMSC输注治疗之前相同的恶化。具体来说，她注意到严重的头痛、疲劳以及持续的关节和身体疼痛。由于这些症状的衰弱性质和她正在服用的药物的全身毒性作用，提交了一份新的个人患者扩展访问IND的请求，目的是可能改善她的SLE症状和整体生活质量。

脂肪来源的MSC的细胞培养和分离

对于HB-adMSCs的分离，脂肪组织是由有执照的医生从患者腹部通过吸脂术提取的。

每个输液产品都经过了符合cGMP的质量控制标准评估，以确保为每次处理提供标准化的产品。所有HB-adMSCs对CD73和CD29呈阳性，对CD45和CD31呈阴性（图1，表2）。

图1：所有9次输液的通道4培养图像。图像是用徕卡倒置显微镜以50倍放大率拍摄的。颜色变化是由于烧瓶壁厚、角度和光线造成的。

表2，所有9次输液的输液详细信息以及MSC质量控制指标。

结果

在她参与旨在研究多次静脉输注HB-adMSC以提供免疫支持以防止COVID-19发展的有效性和安全性的研究方案期间，该患者于2020年4月至2020年7月接受了五次HB-adMSC静脉治疗。通过这些初步治疗，患者报告其整体生活质量显著改善，症状显著减轻。

根据个人扩展访问协议，2021年5月12日，FDA批准静脉注射多剂自体Hope Biosciences脂肪来源的MSCs (HB-adMSCs) 用于治疗该患者的SLE。在2021年5月17日获得WIRB （西方机构审查委员会）的最终批准后，患者于6月2日开始接受治疗，2021年，目标是持续改善她的SLE症状。在大约一年的时间里，总共进行了9次输注，每次输注2亿个HB-adMSC。患者在前5个月（2021年6月2日至2021年10月20日）接受了6次基于每月治疗方案的输液，随后是剩余的3次输液，每两个月进行一次（2021年12月8日至2022年4月7日）（图2)。

图2：治疗方案，每次输注都有±7天的窗口期

在接受每月输液后，受试者的生活质量得到改善，功能增强。正如她的首席研究员所指出的，她的头痛/偏头痛严重程度有所减轻，到2021年8月，她的偏头痛完全停止了，而她仍然有轻微的头痛。与治疗相关的其他有益效果包括改善狼疮皮疹、增加能量以及减轻足部/关节疼痛和肿胀。

通过SF-36问卷、视觉模拟量表 (VAS) 评分和C反应蛋白 (CRP) 测量值的变化测量生活质量的改善来评估HB-adMSCs的有效性。

SF-36问卷

使用SF-36问卷记录各种健康参数的变化，这是一项健康调查，涉及自我报告八个组成部分：身体机能、身体健康导致的角色限制、情绪问题导致的角色限制、精力/疲劳、情绪良好-存在、社会功能、疼痛和一般健康。

SF-36评分在基线（第0个月；输注#1）、第20周（5个月；输注#6）和第52周的研究结束时（EOS）记录。较高的百分比分数表明健康状况更好。

与基线相比，在第20周（每6个月输注后）观察到所有缩放组件都有显著改善：患者报告她的身体机能总体改善（基线时为65%，第20周时为75%），角色限制由于情绪问题（33.3%vs100%）、社会功能（87.5%vs100%）、身体健康导致的角色限制（0%vs100%）、一般健康（0%vs10%）、精力/疲劳（25%对40%）、疼痛（35%对57.5%）和情绪健康（92%对96%）。

增值服务评分

为了补充通过SF-36问卷测量的一般健康和幸福感变化的报告，还使用视觉模拟量表 (VAS) 对患者进行了与SLE相关的特定症状的调查一种用于测量强度的经过验证的主观量表急性和慢性疼痛和其他症状。量表的组成部分包括疲劳、疼痛、睡眠和血管炎，在每次输液访问（输液#1-9）时测量，包括EOS。VAS得分越低表明健康状况越好。

对于所有测量的成分，到第20周（6个月输注后）有显著改善，随后EOS恶化，例如，对于疲劳，患者的基线评分为8.8，在第20周提高到1.52 （6个月输注后），但在第52周回到8.69（EOS；双月输注后#7-9）。在VAS的其他组件中也看到了类似的趋势（图 3）。正如这些评分所表明的，患者的症状在HB-adMSC治疗的 20周内显著改善，在5个月的时间里每月共进行6次输注，然而，这些改善在研究结束时显著减弱，当输注频率变为双月一次（输注#7-9；图3）。

图3：在HB-adMSC治疗过程中的多个时间点测量不同成分（疲劳、疼痛、睡眠问题和血管炎）的VAS评分。

C反应蛋白（CRP）

为了测量HB-adMSC治疗的有效性，在治疗过程中的多个时间点测量炎症标志物C反应蛋白 (CRP) 水平的变化。与SF-36问卷和VAS评分的趋势相似，CRP水平最初有所改善，但随后随着时间的推移而恶化，以达到略好于EOS基线的测量值（图4）。

总体而言，HB-adMSC疗法可有效改善患者病程的各个方面，例如她的身体机能、精力、情绪健康、疲劳和疼痛等。除了强大的免疫调节潜力外，HB-adSMC还提供了皮质类固醇和免疫抑制剂的安全替代品常用于治疗SLE。本研究表明，每月输注HB-adMSC在减少炎症和与SLE相关的症状方面具有很强的治疗潜力。

然而，当每两个月进行一次输注时，每月剂量给药所带来的相同改善被逆转——这表明频率在SLE治疗中可能比以前认为的更重要。应进行使用HB-adMSCs的其他研究，重点是给药频率，以确认本研究的结果。