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据世界卫生组织（WHO）估计，全球有超过5500万人罹患痴呆症，而这一数字预计到2050年将上升至1.39亿。阿尔茨海默病（AD）占全球痴呆症病例的60%~70%，是21世纪的主要健康挑战之一。

阿尔茨海默病存在两大神经病理学特征：大脑神经细胞之间的淀粉样蛋白β（Aβ）斑块以及神经元内部的tau纤维缠结。不过，为什么有些人会患上阿尔茨海默病，而另外一些人则不会？更令人费解的是，为什么许多人的大脑中充满了有毒的Aβ聚集体（阿尔茨海默病大脑病理信号），却永远不会发展成为阿尔茨海默病或痴呆症？

近日，来自匹兹堡大学医学院的Tharick A. Pascoal教授等人似乎找到了答案，他们于2023年5月29日最新发表在《自然-医学》（Nature Medicine）上的一项研究证实，星形胶质细胞（大脑内最丰富的神经胶质细胞）在阿尔茨海默病的进展过程中发挥了关键性的决定作用。

研究人员强调，当前发现挑战了既往“淀粉样蛋白足以引发阿尔茨海默病”的这一观念。既往任何主要疾病模型通常都不会将神经胶质细胞标志物纳入考量，而当前研究的结果或将为此带来颠覆性的改变。

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截图来源：Nature Medicine

星形胶质细胞是大脑内最丰富的神经胶质细胞，可为神经元细胞提供营养物质和氧气、保护神经元细胞免受病原体的侵害。此外，星形胶质细胞还具有神经支持、维持血脑屏障稳定、调节脑脊液循环及参与神经炎症等功能。由于神经胶质细胞并不导电，因此起初科学家们并不认为神经胶质细胞在神经元的相互交流过程中起到了直接作用，神经胶质细胞在健康生理过程和疾病病理过程中的作用也一直被忽视。而当前这项的最新发现将改变这一观点。

通过对3项独立研究中1000多名认知功能未受损老年人群（伴有或未伴有淀粉样蛋白病理特征）的血样进行分析，当前研究团队发现，只有淀粉样蛋白、胶质纤维酸性蛋白（GFAP，星形胶质细胞反应性标志物）都呈现阳性的参与者才会表现出tau蛋白病理进展特征，且这部分人群更加容易出现阿尔茨海默病临床症状。

也就是说，星形胶质细胞反应性变化是一个重要的上游事件，该事件将淀粉样蛋白积聚与初始tau蛋白病理过程联系起来，并主导了阿尔茨海默病的临床前生物过程。研究作者形容，星形胶质细胞就像管弦乐队的指挥家一样协调大脑中淀粉样蛋白和tau蛋白之间关系。

论文强调，该发现对未来阿尔茨海默病候选药物临床试验的开展具有重要的直接影响。由于相当大比例的淀粉样蛋白阳性个体不会进展为临床症状性阿尔茨海默病，因此仅凭淀粉样蛋白阳性并不足以确定个体是否有资格接受治疗。将星形胶质细胞反应性标记物（如GFAP）纳入诊断评估项目，将有助于筛选出更有可能从治疗干预中获益的受试者（即这部分人群在未接受治疗的情况下更可能进展到阿尔茨海默病后期）。

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图片来源：123RF

几十年来科学家们一直认为，淀粉样斑块和tau蛋白缠结的积累不仅是阿尔茨海默病的征兆，还是阿尔茨海默病的直接罪魁祸首。基于这一假设，大量针对阿尔茨海默病的在研药物均靶向淀粉样蛋白或tau蛋白的分子，而忽略了其他大脑过程（如神经免疫生理过程）可能产生的影响。

Pascoal教授领衔的团队在既往的研究工作中发现，破坏其他大脑生理过程（如加剧大脑炎症）在启动神经元死亡病理级联过程、促进认知功能快速衰退方面，或许可产生与淀粉样蛋白负荷同等重要的影响。此外，脑组织炎症会引发大脑中病理性错误折叠蛋白的扩散，而这或许是导致阿尔茨海默病患者最终认知功能障碍的直接原因。当前这项研究的结果进一步提示，基于GFAP的血液检测或许能进一步预测阿尔茨海默病的发生。

总体而言，当前研究表明，只有存在淀粉样蛋白负荷，且星形胶质细胞异常活化血液标志物阳性的个体，才会在未来进展为症状性阿尔茨海默病。当前这项研究为有效研发抑制阿尔茨海默病进展的药物提供了关键性发现，而针对脑淀粉样蛋白、星形胶质细胞反应性血液生物标志物的检测也有望成为识别阿尔茨海默病高风险人群的有效筛查手段。

点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问Nature Medicine官网阅读完整论文。

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参考资料

[1] Bellaver, B., Povala, G., Ferreira, P.C.L. et al. Astrocyte reactivity influences amyloid-β effects on tau pathology in preclinical Alzheimer’s disease. Nat Med (2023). https://doi.org/10.1038/s41591-023-02380-x

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