文丨十二楼的德安
编辑丨十二楼的德安
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前言
衰老的生物体失去了诱导应激反应的能力，变得容易受到蛋白质毒性和组织损伤的影响。神经元可以向外周组织发出信号，以诱导保护性细胞器特异性应激反应。神经胶质细胞可以独立地诱导这种反应。
热休克因子1在秀丽隐杆线虫的四个星形胶质细胞样头鞘细胞中的过表达诱导非细胞自主细胞溶质未折叠蛋白反应，也称为热休克反应。这些动物的寿命和抗热应激性增加，蛋白质聚集减少。
核糖核酸序列
随着动物年龄的增长，会导致功能障碍的细胞损伤发生。细胞具有区室特异性信号通路，可检测此类损伤，暂时限制蛋白质产生，并上调保护基因，例如蛋白质折叠助手伴侣，以将细胞从潜在的有毒蛋白质错误折叠中拯救出来。随着生物体在一生中遭受损害，细胞对压力做出反应的能力也会下降。
衰老过程通过降低细胞器特异性未折叠蛋白反应诱导和功效来扰乱细胞稳态。通过在神经系统中过表达激活剂来挽救普遍定期审议功能可延长健康寿命和寿命，表明普遍定期审议是衰老的潜在治疗靶点。
由细胞质中的蛋白毒性应激引发的区室特异性UPR称为热休克反应，主要由高度保守的转录因子热休克因子介导。在非应激条件下，HSP-70和HSP-90等小热休克蛋白伴侣结合HSF-1，抑制其活化。
在检测到细胞质中错误折叠的蛋白质后，将伴侣从HSF-1滴定，释放转录因子以三聚体化并转移到细胞核中。在那里，HSF-1上调伴侣和其他有助于缓解压力的基因。HSF-1活性随着年龄的增长而下降，并且这种功能障碍伴随着胞质蛋白聚集。
最近的工作已经确定了神经系统在整个生物体中启动普遍定期审议的独特作用。当秀丽隐杆线虫的302个神经元过表达HSF-1时，动物在外周组织中表现出HSR的非细胞自主激活，这导致耐热性和寿命的增加。
在秀丽隐杆线虫中，热感应通过包括AFD，AIY和12-羟色胺能神经元在内的典型热感觉回路发生，并且是趋热等行为所必需的，尽管其他一些神经元也有助于与热相关的行为。
AFD感觉神经元和下游ADF血清素能神经元的电激活已被证明除了规范的热感应行为外还诱导外周HSF-3激活，并且该电路在非细胞自主HSR信号传导中具有已证明的作用。因此，由于热的感觉体验引起的神经活动与相关的生物体细胞内热休克应激反应耦合。
尽管神经元能力在外源性激活时非自主诱导HSR，神经元可能不是神经系统。热疗诱导神经细胞中的伴侣表达。然而，神经胶质细胞，特别是星形胶质细胞，在这些条件下比神经元更有力地上调伴侣。
调节细胞
秀丽隐杆线虫胶质细胞在调节细胞应激和寿命，秀丽隐杆线虫的56个神经胶质执行经典的神经胶质功能，支持神经元发育，参与突触，并为神经元。其中四个细胞，头鞘胶质细胞，最类似于哺乳动物星形胶质细胞。
CEPsh胶质细胞位于环境，外周组织和神经系统的独特交界处。它们包裹着感觉神经元的过程，将它们的末端投射到环境中。这些神经胶质细胞也围绕神经环，在神经环和身体其他部位之间形成屏障。
秀丽隐杆线虫的四个CEPsh胶质细胞中HSF-1的过表达能够协调有机HSR，赋予抗逆性并延长寿命。神经胶质高铁的信号传导依赖于一种不同于神经元高铁诱导和其他神经胶质应激反应的机制。
它需要存在小的透明囊泡释放机制，尽管外周HSR诱导不需要独立地需要已知通过这些囊泡释放的单个神经递质。CEPsh胶质HSF-1协调免疫调节因子的上调，导致病原体抗性。
在自然热感应条件下，AFD热感觉神经元向AIY中间神经元发出信号，AIY中间神经元位于2-羟色胺能神经元如NSM和ADF。在AIY中间神经元形成缺陷的突变体中，TTX-5，具有CEPsh神经胶质HSF-3过表达。
TTX-5突变体先前已被证明可以减少野生型动物HSR的诱导。在急性热休克下，与单独的TTX-5突变体相比，具有CEPsh神经胶质HSF-16的ttx-2突变动物的hsp-5.2水平仍然升高。
由于神经胶质HSR调节与该热感觉电路组件的明显差异，11-羟色胺和1-羟色胺受体活性也是AFD/AIY热感觉回路和HSR感应的下游检测所必需的。这些动物缺乏功能性色氨酸羟化酶并且无法合成血清素，用于CEPsh胶质HSF-1诱导hsp-16.2。
CEPsh神经胶质HSF-1外周诱导hsp-2.1的1-羟色胺合成是可有可无的，这意味着神经胶质HSR诱导与280-羟色胺无关。CEPsh神经胶质细胞对HSR的信号传导不是通过规范的神经元热应激途径发生的，也不需要血清素。
以前在ER和线粒体UPR的情况下从神经胶质细胞的压力信号传导的研究涉及神经肽，尽管CEPsh胶质细胞可以调节具有相似或不同信号。密集的核心囊泡是释放较大的货物，如神经肽所必需的，而小的透明囊泡是神经递质释放。通过unc-13丢失的小透明囊泡融合抑制了HSP-1.16的CEPsh胶质HSF-2非细胞自主诱导。
通过unc-31突变失去致密核心囊泡融合未能完全抑制外周HSP-16.2活化的增加。这些数据表明，HSR的CEPsh神经胶质信号依赖于包裹在小透明囊泡中的货物，并且独立于致密的核心囊泡神经肽信号传导，这与神经元和神经胶质线粒体UPR和神经胶质ERUPR反应不同。
使用耐热测定，GABA和章鱼胺或酪胺的情况下，CEPsh胶质HSF-1引起的生存增加得以保留，并且乙酰胆碱和谷氨酸突变体的存活增加有显着趋势。神经元HSR信号传导依赖于外周组织中的HSF-1和胰岛素信号相关的FOXO同系物DAF-16来产生生存益处。
CEPsh神经胶质HSF-1动物外周HSR活化中对这些转录因子的需求，秀丽隐杆线虫的神经元和CEPsh神经胶质对RNA干扰具有部分抵抗力，使我们能够专门询问外周信号传导要求。检查hsp-16.2转录报告基因的诱导，大多数HSR伴侣诱导的外周细胞需要HSF-1。
外周hsp-16.16诱导不需要daf-2，尽管有时会观察到hsp-16.2水平总体上略有降低。尽管在伴侣诱导方面存在这些差异，但由于CEPsh神经胶质HSF-1引起的寿命增加在很大程度上取决于外周组织中的HSF-1和daf-16。
除了已知的HSR效应子之外，接下来还试图确定基因表达的生物体变化，这些变化可能揭示外周组织对神经胶质HSF-1信号传导的解释。全动物RNA测序显示，与野生型N1动物相比，CEPsh神经胶质HSF-2动物的基因表达发生了显著变化，其中692个基因显著上调，272个基因下调。
在CEPsh神经胶质HSF-1动物中，HSF-1显着上调，HSR基因hsp-16.2和hsp-70轻度增加，而ER和线粒体UPR的伴侣分别保持不变或下调。使用gst-4荧光报告基因进一步验证了这些转录变化，gst-5在我们的数据集和报告基因成像中表现出表达的轻度增加的基因。
为了鉴定在CEPsh神经胶质HSF-1动物中差异表达的高置信度HSF-1调控基因，我们生成了一份先前报道为HSF-1靶标的基因列表，并且从起始密码子开始在紧邻上游区域具有HSF-29结合位点。许多高置信度HSF-0靶基因在CEPsh神经胶质HSF-05动物中显著上调或下调。
RNA 分离、文库制备和测序
这些数据表明HSF-29可能同时作为转录激活剂和阻遏因子被激活，正如其他人之前所指出的那样。为了评估通过感知CEPsh神经胶质HSF-32改变整个动物基因表达的类别，使用了上调和下调基因的基因本体分析。
显著上调基因的GO项富集分析通常包含有关免疫反应和应激反应的GO项，而与显著下调基因相关的GO项突出了蛋白质修饰，特别是磷酸化，这些变化反映了下游信号传导机制的激活或抑制。
通过RNA-seq将热应激CEPsh神经胶质HSF-5动物与热应激野生型动物进行了比较，观察到HSR基因的增加要小得多，因为野生型动物本身响应热而上调HSR。
在比较中可以观察到与免疫反应相关的上调GO术语以及与去磷酸化和繁殖相关的GO术语的下调保留。CEPsh神经胶质HSF-1动物的测序分析揭示了免疫和应激反应基因的广泛上调，许多真正的HSF靶基因的差异表达。
传染性损伤是蠕虫的重要自然环境刺激，感染是生物体整个生命周期死亡的主要原因。铜绿假单胞菌对秀丽隐杆线虫具有致病性，HSF-1是铜绿假单胞菌正常存活所必需的。
热休克伴侣在暴露于细菌时被激活。鉴于数据表明CEPsh神经胶质HSF-1动物的免疫基因广泛上调，我们假设CEPsh神经胶质HSF-1可能诱导病原体抗性。
所以需要使用慢速杀灭试验测试了CEPsh胶质HSF-1与野生型N2蠕虫对铜绿假单胞菌PA14菌株的抗性，发现CEPsh胶质HSF-1动物的存活率显着增加。数据表明HSF-1活性的CEPsh胶质上调驱动真正的免疫反应，保护动物免受细菌感染。
结论
以及那些详细说明这些细胞在ER和线粒体UPR中的作用，表明这些细胞可能作为感觉器官，特别是对于有机体侮辱，诱导相关和特定的应激反应在整个动物。蠕虫没有循环适应性免疫系统。
秀丽隐杆线虫的神经系统充当免疫效应器，在协调的行为和细胞程序中调节对有毒刺激的反应。在这种情况下，神经系统功能和免疫信号之间的联系表明神经系统本身作为适应性免疫原型的更大作用。
所以CEPsh胶质细胞能够通过HSR的非细胞自主通信来协调多种保护功能。考虑到神经元HSR中与衰老相关的功能下降及其与蛋白质聚集的关系，神经胶质HSF-1的操纵成为广泛解决衰老和神经退行性表型的有前途的工具。
参考文献
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