2023年欧洲肝脏年会上(EASL2023),美国临床阶段生物制药公司(Aligos Therapeutics)研究人员介绍了另一项与小干扰RNA(siRNA)ALG-125755药物开发最新进展,即ALG-125755(一种GalNAc结合的siRNA)在小鼠肝脏中的药效学持久性与总siRNA和RNA诱导复合物(RISC)结合siRNA的相关性。
本研究来源Aligos公司,EASL2023
研究人员介绍,实现功能性治愈慢性乙型肝炎需要乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的持续消失。靶向小干扰RNAs(siRNAs)最近已在临床上证明可显著降低HBsAg。ALG-125755是一种新型N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)结合的siRNA,目前正处于临床开发阶段。
本研究展示了其作用机制,并在腺相关病毒(AAV)-HBV小鼠疗效模型中,将其与小鼠肝脏中的总siRNA和RNA诱导沉默复合物(RISC)结合的siRNA的持久药效学相关联。
为了证实ALG-125755的作用机制,研究人员使用变性聚丙烯酰胺凝胶电泳技术对反义链(AS)ALG-125736诱导的目标S区HBVRNA序列的argonaute-2(AGO-2)降解进行了定性测量。在此前报道的腺相关病毒(AAV)-HBV小鼠疗效研究中,对采集的肝脏中进行了总siRNA和RISC结合siRNA定量,单次给药10 毫克/千克或每隔一周(Q2W)或每四周(Q4W) 5毫克/千克重复给药长达70天,血清HBsAg均有显著而持久下降。
采用液相色谱-高分辨精确质量法分析单剂量组和重复剂量组的肝脏样本(给药前14、28、70天,给药后98和168天)以检测总siRNA,用免疫沉淀/反转录-定量聚合酶链反应法检测RISC结合的siRNA。
与HBV RNA序列S区高度互补的ALG-125736,可诱导AGO-2从HBV的S区裂解目标RNA序列。在AAV-HBV小鼠体内和体外均证实了ALG-125755与AGO-2蛋白的结合。在AAV-HBV小鼠体内单次给药后,RISC结合siRNA的半衰期(23.5天)是肝脏总siRNA半衰期(11.7天)的两倍。
重复Q2W给药后,RISC结合siRNA的动力学与总siRNA相似。重复给药后,RISC结合的siRNA浓度可保持稳定。RISC结合的siRNA可在重复给药(Q2W方案)的最后研究第168天和单次给药后的第98天均可定量。HBsAg下降的持久性与总的siRNA和RISC结合的siRNA一致。
该研究结果表明,在体外和体内模型中均证实ALG-125755与AGO-2的结合,ALG-125755的作用机制与siRNA的作用机制一致。在小鼠肝脏中,HBsAg降低的药效学反应和持久性与总siRNA和RISC结合的siRNA相关。RISC结合siRNA的半衰期较长,这表明在人体给药频率可少于每月一次的给药频率。
小番健康结语:这项研究重在说明,在AAV-HBV小鼠模型中,ALG-125755被证实与argonaute-2 (AGO-2)结合,也证实了ALG-125755作用机制和小干扰RNA的作用机制是一致的。HBsAg降低和持久性的药效学反应与小鼠肝脏中siRNA总量和RNA诱导复合物(RISC)结合的siRNA相关。本研究是由Aligos公司Kusum Gupta教授在本届大会上报告的。
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