大连理工大学彭孝军团队Adv. Mater.

作者：材料宝盒

乳腺癌的发生和发展与BET家族蛋白BRD4的异常表达有关，因此抑制BRD4被认为是一种治疗乳腺癌的表观遗传方法。传统的小分子抑制剂在治疗乳腺癌中存在药物积累和药物耐药性等问题，因此需要开发新的治疗模式。

对此，大连理工大学彭孝军教授团队构建了一种用于乳腺癌光驱动焦亡的PROTAC增强剂。该研究以“A PROTAC Augmenter for Photo-Driven Pyroptosis in Breast Cancer”为题，在线发表在《Adv. Mater.》上。

示意图1. a) L@NBMZ的制备方案b) 用于光驱动焦亡的PROTAC增强器

本研究针对PROTAC药物细胞特异性差、生物利用度低的特点，精心设计了PROTAC与光敏剂的“靶向嵌合体”(简称L@NBMZ)，作为光驱动型乳腺癌焦凋亡的增强剂。具体来说，MZ1作为降解BRD4的PROTAC，通过蛋白酶体降解BRD4，抑制细胞增殖，从而阻断基因转录。令人惊讶的是，MZ1诱导caspase-3的序列切割，并且在光敏剂存在的情况下，MZ1可以通过光照射协同放大，导致高效的光驱动GSDME依赖性焦亡过程(示意图1)。这种新型PROTAC增强剂表明，PROTAC药物降解BRD4可以有效提高hPDT的治疗效果，为光驱动PROTAC治疗的研究提供了有价值的参考。

图1.NBSEt和MZ1的合成及性能研究

图2. 细胞摄取和亚细胞积累以及光触发ROS生成

图3. L@NBMZ BRD4的体外降解及细胞毒性研究

图4. 细胞内焦亡分析L@NBMZ

图5. 体内抗肿瘤评价

图6. 体内先天免疫激活评价

综上所述，本文首次通过包封BRD4降解PROTAC和NBSEt光敏剂构建了基于脂质体的PROTAC增强剂L@NBMZ。该增强剂可以实现药物的时空释放，提高常规PROTAC的体内抗肿瘤效果，并协同增强MCF-7细胞的光致焦亡。体外研究表明，L@NBMZ可被MCF-7细胞有效吸收，并能产生O，导致显著的焦亡。值得注意的是，降解BRD4的PROTAC可增强GSDME依赖性焦亡，从而实现肿瘤消融。在BRD4降解的PROTAC中观察到Caspase-3裂解，并且在NBSEt存在的情况下可以通过光照射协同扩增，从而导致有效的光驱动焦亡。经静脉注射后，L@NBMZ可在肿瘤组织中显著积聚。L@NBMZ具有良好的生物相容性和较高的生物安全性，在21天的治疗中完全消除肿瘤，无复发迹象。该纳米增强剂在体内光照射下可引起炎症，激活先天免疫，并在一定程度上抑制肿瘤再生和转移。

原文链接：https://doi.org/10.1002/adma.202313460

来源：材料宝盒

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