撰文丨菠萝西瓜

结直肠癌是美国成年人中第三大确诊癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因。早期发现结直肠癌会影响总体生存率：患有局部疾病的患者的5年生存率为91%，而患有转移性疾病的患者的5年生存率为14%。无症状筛查可降低结直肠癌及其相关死亡的发生率，目前有多种筛查选项可供选择，包括直接可视化和基于粪便的测试，但由于固有的障碍，45岁或以上的人群中约有59%遵守筛查指南，远低于由国家结直肠癌圆桌会议制定的80%的目标。由此，迫切需要开发更易于管理并提高依从性的结直肠癌筛查新手段。而导致筛查依从性低的因素主要包括筛查所需的时间、日程安排的挑战、对测试侵入性和疼痛的担忧、对测试的恐惧、与内窥镜检查相关的不适或尴尬、缺乏保险覆盖、与测试提供者的距离以及缺乏医生的筛查建议。故将作为常规医疗保健的一些技术手段纳入现有筛查范式将提供相对简单的额外筛查选项，从而提高依从性。

2024年3月14日，来自美国弗雷德-哈钦森癌症中心（Fred Hutchinson Cancer Center）的William M. Grady教授和印第安纳大学医学院的Thomas F. Imperiale教授携“BLUE-C”研究团队在The New England Journal of Medicine杂志上背靠背分别发表文章A Cell-free DNA Blood-Based Test for Colorectal Cancer Screening和Next-Generation Multitarget Stool DNA Test for Colorectal Cancer Screening。这两项研究分别开发了结直肠癌筛查的新手段，其各自基于血液中游离DNA分析和多目标粪便DNA分析。以上筛查手段的灵敏度和特异性优异且其依从性也将获得大幅度提高。

在该项研究中，研究团队在符合结直肠癌筛查条件的人群中评估游离DNA（cfDNA）血液检测法的性能特征，其主要指标为cfDNA基因组改变、异常甲基化状态和片段组模式（如下图）。主要终点是与结肠镜筛查相比，该检测法对结直肠癌的灵敏度，以及对晚期瘤变（结直肠癌或晚期癌前病变）的特异性；次要终点是对晚期癌前病变的灵敏度。本临床验证队列包括10,258人，其中7861人符合纳入标准并可进行评估。在结肠镜检出结直肠癌的参与者中，83.1%的cfDNA检测结果呈阳性，而16.9%呈阴性，这表明cfDNA检测法对结直肠癌的灵敏度为83.1%。对I、II或III期结直肠癌的灵敏度为87.5%，而对晚期癌前病变的灵敏度为13.2%。在结肠镜未检出晚期结直肠瘤变（结直肠癌或晚期癌前病变）的参与者中，89.6%的cfDNA血液检测结果呈阴性，而10.4%的cfDNA血液检测结果呈阳性，因此对晚期瘤变的特异性为89.6%。对阴性结肠镜检查结果（无结直肠癌、晚期癌前病变和非晚期癌前病变）的特异性为89.9%。

在该项研究中，研究团队在符合结直肠癌筛查条件的人群中评估下一代多目标粪便DNA检测法的性能特征，其主要基于一组新的分子组合，包括LASS4、LRRC4、PPP2R5C、ZDHHC1以及血红蛋白等。主要终点是对结直肠癌检测的灵敏度和对晚期瘤变（结直肠癌或晚期癌前病变）的特异性。次要终点包括量化晚期癌前病变的灵敏度和非肿瘤性发现或阴性结肠镜检查的特异性，以及比较多目标粪便DNA测试和市售粪便免疫化学测试（FIT）之间对结直肠癌和晚期癌前病变的灵敏度。在20,176名参与者中，通过下一代多目标粪便DNA测试，对结直肠癌的灵敏度为93.9%，晚期瘤变的特异性为90.6%。对晚期癌前病变的灵敏度为43.4%，对非肿瘤性发现或阴性结肠镜检查的特异性为92.7%。而FIT对结直肠癌的灵敏度为67.3%，对晚期癌前病变的灵敏度为23.3%；晚期瘤变的特异性为94.8%，非肿瘤性发现或阴性结肠镜检查的特异性为95.7%。与FIT相比，新一代检测对结直肠癌和晚期癌前病变具有较高的灵敏度，但对晚期瘤变的特异性较低。

由此，上述两项研究开发了两种结直肠癌筛查灵敏度和特异性优异且潜在依从性高的非介入式新手段，为潜在患者的疾病筛查增加了可靠性与便利性，也为降低结直肠癌致死率做出了卓越的贡献。以上两项研究分别由Guardant Health资助，ECLIPSE ClinicalTrials.gov编号为NCT04136002；由Exact Sciences资助，BLUE-C ClinicalTrials.gov编号为NCT04144738。

原文链接：https://doi.org/10.1056/NEJMoa2304714

https://doi.org/10.1056/NEJMoa2310336

评论链接：https://doi.org/10.1056/NEJMe2311101

https://doi.org/10.1056/NEJMe2400366

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