11.6亿美元！诺华获得Arvinas两款靶向AR PROTAC的独家授权|ar|前列腺|受体|独家授权|肿瘤|蛋白|诺华|靶向化疗药物

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2024年4月12日，Arvinas宣布已与诺华（“Novartis”）公司签订独家战略许可协议，合作开发Arvinas的第二代雄激素受体(AR) 降解剂 ARV-766，用于前列腺癌患者；同时，Arvinas将另一款处于临床前在研靶向AR降解剂AR-V7出售给诺华。

根据协议条款，诺华将负责ARV-766的全球临床开发和商业化，并将拥有临床前AR-V7项目的所有研究、开发、制造和商业化权利；Arvinas 将收到1.5 亿美元的预付款，并有资格获得高达 10.1 亿美元的额外开发、监管和商业里程碑，以及 ARV-766 的分级特许权使用费。

关于ARV-766

ARV-766是一款新型、可口服给药的AR PROTAC，通过诱导AR和E3泛素连接酶复合物之间的蛋白质-蛋白质相互作用，使AR泛素化并通过蛋白酶体的降解。相较于公司开发的第一代靶向AR PROTAC药物ARV-110，ARV-766对H875Y和T878A等多种突变体亚型具有降解能力的同时，能够更有效地实现对AR L702H突变的覆盖；动物模型显示，ARV-766具有降解实力和肿瘤抗增殖活性。

此前，公司在2023 ESMO披露的用于治疗患有男性转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的1/2 期剂量递增和扩展试验的中期数据显示：

（1）对于携带 AR LBD 突变（包括AR L702H）的 mCRPC 患者中，ARV-766展示出广泛的疗效和出色的耐受性：

（2）携带任何 AR LBD 突变的肿瘤患者的 PSA50 为 41%，任何携带 AR L702H 突变的肿瘤患者的 PSA50 为 50%；

（3）ARV-766 的耐受性良好，没有发生 ≥ 4 级的 TRAE。最常见的 TRAE 为 1 级或 2 级，包括疲劳 (29%)、恶心 (14%)、呕吐(11%) 和腹泻 (11%)。由于 TRAE 导致的停药率为 4%。

基于上述数据，Arvinas将优先启动ARV-766治疗mCRPC的3期临床试验，并预定在2024年第二季度与监管单位进行相关讨论。

关于靶向AR PROTAC

雄激素受体AR是一种转录因子，对细胞的生长、存活和增殖至关重要。研究发现，AR对正常的前列腺发育至关重要，但AR也能促进前列腺癌细胞的生长增殖。先前成功靶向AR信号传导的策略主要集中在用阿比龙等药物阻断雄激素合成，或者用恩扎鲁胺和阿帕鲁胺等AR拮抗剂抑制AR功能来发挥治疗作用。

然而，这些小分子抑制剂对具有AR基因扩增、突变和交替剪接的晚期前列腺癌无效，且小分子药物在临床使用过程中也出现了耐药。在大多数对这些AR靶向药物耐药的前列腺癌中，AR信号传导功能持续活跃，并继续在肿瘤进展中发挥关键作用。因此，开发一种新型有效的AR靶向疗法至关重要。

对于针对AR的PROTAC降解剂的设计，AR配体可以是激动剂、拮抗剂或 AR变构位点结合剂。E3连接酶配体可以是MDM2 抑制剂、凋亡蛋白 (IAP) 抑制剂、VHL配体和CRBN配体等。在全球范围来看，临床进度最快的管线是Arvinas的bavdegalutamide（ARV–110）和开拓药业的GT20029；据推测，倘若ARV–110能成功上市，最终年销售额峰值或许在 10 亿美元上下。

据不完全统计，目前在研的靶向AR PROTAC约33种。

关于Arvinas

Arvinas 是一家临床阶段的生物技术公司，致力于通过发现、开发和商业化降解致病蛋白的疗法，改善患有衰弱和危及生命的疾病的患者的生活。

Arvinas 使用其专有的PROTAC® Discovery Engine 平台来设计针对嵌合体的靶向蛋白降解剂，利用人体自身的天然蛋白质系统选择性、高效地降解和去除致病蛋白。

公司有四个处于临床阶段的在研项目：vepdegestrant (ARV-471)，用于治疗局部晚期或转移性 ER+/HER2- 乳腺癌患者; ARV-766 和 bavdegalutamide，用于治疗患有转移性去势抵抗性前列腺癌的男性；ARV-102用于治疗神经退行性疾病患者。近日，，该药物目前已完成了提交新药临床试验申请(IND)的相关研究。