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抗原嵌合受体T细胞（CAR-T）疗法的出现是革命性的，它让更多的癌症患者拥有了一种治疗选择和治愈的希望。近些年来，CAR-T疗法在血液肿瘤领域取得了令人乐观的成果，科学家也在努力将CAR-T疗法引入到实体瘤治疗中，比如近期《新英格兰医学杂志》一项研究公布了胶质母细胞瘤患者接受CAR-T疗法的临床试验结果，3名患者在治疗后肿瘤体积明显缩小，1名患者的肿瘤几乎完全消失。
图片来源： 123RF
这些结果无疑令人振奋，但CAR-T疗法仍然拥有改进的空间。其中受科学家关注的就是CAR-T细胞的存留时间问题，如同我们体内天然的T细胞一样，CAR-T细胞在与肿瘤对抗的时候会因为微环境的慢性抗原刺激、代谢竞争等影响而衰竭。
这让CAR-T细胞很难长期发挥作用，过往研究数据显示有超过50%对CAR-T响应的患者最终会经历癌症复发，因此CAR-T疗法亟需一种可以让其长期保留杀伤作用的策略。
近期《自然》杂志上，两篇论文背靠背找到了一个可以延长CAR-T有效期的蛋白——FOXO1，通过提升这一蛋白的表达水平可以促进CAR-T细胞转变成干细胞样的细胞型，增强细胞的线粒体，提升CAR-T细胞的生存能力。另外，FOXO1还可以增加T细胞记忆，让它们可以长期有效杀伤肿瘤。
值得一提的是，两项研究的出发点有所不同，但最终找到的结果是一样的。其中来自墨尔本大学的研究者此前发现那些生产白介素-5（IL-5）的CAR-T细胞生存时间更长，而在CAR-T细胞培养体系中加入IL-5还能改善它们的代谢，增加记忆T细胞的表型。
基于这一现象，研究团队重新分析了IL-5存在下，CAR-T细胞哪些基因受到了影响。在RNA测序之后，他们发现FOXO1基因有着明显的富集和上调，并且它的变化在一系列受影响基因中是最显著的。
随后，研究者将FOXO1单独挑选了出来并测试其对CAR-T细胞的影响。他们发现对照组，未经处理的CAR-T在经历多轮培养后逐渐丢失了分泌干扰素γ和肿瘤坏死因子的能力，T细胞表现出耗竭状态。但是过度表达FOXO1蛋白的CAR-T细胞仍然展现出很强的抗肿瘤能力，除了仍然分泌高水平的抗肿瘤因子，它们也展现出更低分化、干细胞样的细胞型，有助于延长CAR-T的工作时间。经过FOXO1增强的CAR-T细胞在移植到肿瘤小鼠体内后，小鼠的脾脏和肿瘤中可以长期检测到大量CAR-T细胞。
FOXO1过表达可以增强CAR-T细胞的治疗活性（图片来源：参考资料[1]）
在另一项研究中，来自费城儿童医院和斯坦福大学的研究者关注了记忆T细胞的调控机制，与记忆相关的基因表达程序往往与CAR-T细胞的持久性和肿瘤杀伤有关。而FOXO1蛋白可以调节记忆程序相关基因TCF7的表达，后者被发现与CAR-T细胞抗肿瘤反应相关。
基于这些联系，作者尝试在CAR-T细胞中提升了FOXO1基因表达水平，随后他们观察到T细胞记忆相关基因表达水平也随之上升，CAR-T细胞也会产生更多记忆样的细胞表型。
作者尝试在人源的CAR-T细胞中敲除了FOXO1，结果它们不再产生记忆T细胞，也很快失去了抗肿瘤能力。而反过来，如果增强CAR-T细胞的FOXO1表达水平，那么这些T细胞在进入小鼠体内后可以存在更长的时间，并且有着更强的活性，小鼠肿瘤负担更小。
FOXO1可以帮助CAR-T细胞存在更长时间（图片来源：Gerardo Sotillo, Stanford Medicine）
作者指出，来自人类临床样本同样显示FOXO1的活性与长期的肿瘤控制具有联系，这意味着FOXO1在临床治疗同样有潜在作用。这些发现可以在未来帮助改进CAR-T疗法，让它能在更久的时间里持续清除肿瘤，减少癌症复发的可能性。
参考资料：
[1] FOXO1 is a master regulator of memory programming in CAR T cells. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07300-8
[2] FOXO1 enhances CAR T cell stemness, metabolic fitness and efficacy. Nature (2024). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-024-07242-1
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