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一石三鸟，药到病除，未来可期~
整理｜静心
糖尿病、心血管疾病（CVD）和慢性肾病（CKD）是全球三大慢性疾病，患病人数众多，疾病负担重。这三种疾病通常共存，且一种疾病会增加其他疾病的发病风险。因此，应尽早识别有风险的人群，并采用适当的方式进行干预治疗至关重要。
2024年4月27日，在成都召开的第二届中国糖尿病和代谢性疾病药物器械创新研发大会上，来自北京大学人民医院内分泌科主任纪立农教授为我们带来《心血管-肾脏-代谢三联症驱动的新药研发需求》这一精彩报告（图1）。
图1：纪立农教授在会上报告
让我们一起回顾一下~
CKM三症齐发，健康风险升级！
纪立农教授指出，糖尿病、CVD和CKD是全球范围内威胁人类健康的三大慢性疾病。国际糖尿病联盟（IDF）数据显示，2021年全球20-79岁糖尿病患者数量已达约5亿。2018年全球疾病负担（GBD）研究显示，2017年全球心力衰竭（HF）患者约6400万。而2020年GBD研究则指出，同年全球CKD患者约为7亿。
值得注意的是，T2DM、CVD和CKD的发病密切相关（如图2）。纪立农教授表示，T2DM、CVD和CKD通常共存，且一种疾病会增加其他疾病的发病风险。此外，在T2DM患者中，HF和CKD是最常见的首发心肾疾病。
图2：T2DM、CVD和CKD相互增加疾病风险
此外，肥胖也被视为HF发生的重要风险因素，尤其对于心力衰竭伴保留射血分数（HFpEF）患者来说，其风险更为显著。据研究显示，身体质量指数（BMI）每增加1kg/m2，男性HF风险将增加5%，而女性则增加7%。不仅如此，肥胖同样对CKD构成严重威胁，显著增加其患病风险。一项涉及大型横断面、多中心、真实世界的研究数据显示[1]，在中国，约有10%的超重或肥胖人群合并CKD。
一项关于美国人群的心脏代谢和肾脏特征的演变（1988-2018年）的研究表明[2]，糖尿病、痴呆症、CVD和CKD已成为多个国家的主要死亡原因，与肥胖、高血压、高血糖等多种危险因素紧密相关。且美国人的心脏代谢和肾脏健康特征正由高血压和高胆固醇转向肾功能不佳、高血糖和严重肥胖。
因此，T2DM等代谢性疾病以及CVD、CKD这三大类疾病并非孤立的病症，三者应视为一种关联密切的综合征。纪立农教授对此表示，2023年10月，美国心脏协会（AHA）提出了心血管-肾脏-代谢综合征（Cardiovascular-kidney-metabolic syndrome，CKM）的全新概念，在主席建议中详细阐述了CKM的定义、分期及综合管理方法[3]。
CKM被定义为一种健康紊乱，是由肥胖、糖尿病、慢性肾脏疾病和心血管疾病（包括HF、心房颤动、冠心病、脑卒中和外周动脉疾病）之间病理生理相互作用导致的全身性疾病。这一定义涵盖了CVD风险人群及患者，可引发多器官功能障碍并显著增高不良心血管结局的风险。
关于CKM，纪立农教授介绍了其具体分期（如图3）同时指出风险增强因素会影响CKM各分期的进展（如表1）：
0期：无CKM危险因素，即BMI、腰围、血糖、血压、血脂均正常，且无CKD或亚临床/临床CVD。
1期：过度或异常的脂肪积累，即超重/肥胖、腹型肥胖或脂肪组织功能异常，但未合并其他代谢危险因素或CKD。
2期：存在代谢风险因素和CKD，即合并代谢危险因素（高甘油三酯血症、高血压、糖尿病、代谢综合征）或中等至高危CKD。
3期：患CKM且合并亚临床CVD，或处于同等危险程度（经评估为高危CVD或极高危CKD）。
4期：患CKM且合并CVD，4a期无肾衰竭；4b期合并肾衰竭。
表1：CKM风险增强因素
CKM机制复杂，
药物治疗面临多方挑战
纪立农教授特别指出，2023年7月，Cardiovascular Diabetology发表了一篇关于心血管-肾脏-代谢疾病的综述[4]。该综述总结了T2DM，CVD和CKD这三种疾病之间相互作用的病理生理机制。
一方面，糖尿病通过高血糖、晚期糖基化产物（AGEs）的产生、胰岛素抵抗、RAAS过度激活、脂毒性、内质网应激、钙处理异常、线粒体功能障碍和能量代谢障碍、氧化应激和慢性炎症等导致心肾损伤，上述部分病理生理改变也出现在CVD和CKD中，促进T2DM的发生发展，形成T2DM和CVD、CKD相互作用的机制（如图4）。
另一方面，代谢性疾病、CVD和CKD之间的病理生理机制相互作用，导致CKM的恶性循环。
图4：T2DM和心肾疾病相互作用的机制
纪立农教授强调 ，CKM是一个复杂且多面的健康问题，它充分考虑到个体的共病情况、社会决定因素以及环境暴露因素。在治疗和预防方面，CKM患者拥有多种选择，包括使用血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂（ACEi/ARB）、他汀类药物、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）、胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP1-RA）、非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）等药物，以及减重手术（如图5）。
图5：CKM防控策略
然而，CKM的药物治疗仍面临着多方面的挑战。首先，CKM是一个复杂的病理生理过程，涉及心血管、肾脏和代谢等多个系统的相互作用。这要求药物能够同时针对多个靶点进行干预，以实现全面的治疗效果。
其次，CKM患者的个体差异较大，不同患者的病因、病情严重程度、合并症等都有所不同。这使得制定个性化的治疗方案变得尤为重要，但同时也给药物研发带来了挑战。
此外，CKM的治疗往往需要长期用药，且患者通常需要同时服用多种药物以控制病情。这增加了药物之间的相互作用和不良反应的风险。
最后，CKM的治疗还需要考虑到患者的经济负担和药物的可及性。一些创新药物虽然具有较好的疗效，但价格昂贵，使得许多患者无法承担。
总之，CKM的药物治疗面临着多方面的挑战，需要药物研发者从多个角度进行思考和应对。通过深入的基础研究、个性化的治疗方案制定、降低药物成本和提高可及性等措施，有望为CKM患者提供更好的治疗效果和生活质量。
CKM亟待研发新药，
满足临床更高要求
近年来，中国在药物创新研发领域密集出台了一系列举措和指导原则，标志着创新药产业发展已迈入全新阶段。纪立农教授对此表示，面对CKM这一复杂疾病的挑战，新药的研发显得尤为重要和迫切，以满足不断增长的医疗需求。
纪立农教授指出，在众多药物选择中，GLP-1RA与SGLT2i在改善CKM方面展现出了独特的路径和机制（如图6）。SGLT2i不仅有助于减轻肥胖及其相关风险，还能有效降低高血脂和肾脏并发症的发生。其通过调节体内代谢平衡，减少细胞营养过剩的负面影响，从而改善血液动力学状态，为身体创造一个更健康的环境。
而GLP-1RA则对ASCVD具有直接的治疗益处，它通过降低各组织中的异位脂肪，从源头上减少热量摄入，进而缓解细胞营养过剩和血液动力学压力。此外，GLP-1RA还能直接影响高血脂和慢性肾脏病的发病途径，为预防和治疗这些疾病提供了新的有效手段。
图6：GLP-1RA、SGLT2i改善CKM的路径和机制
这两类药物在改善CKM方面的综合应用，无疑为患者带来了更多的治疗选择和希望。其中，降糖减肥领域的“网红”产品——司美格鲁肽，作为GLP-1RA的代表药物，其对CKM的疗效已得到广泛证实。
一项随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动的优效性试验（SELECT研究）[5]，纳入17604例45岁及以上患有心血管疾病但未患糖尿病的超重/肥胖患者（BMI≥27 kg/m²），以1：1的比例随机分配至每周一次皮下注射2.4 mg司美格鲁肽或安慰剂。
结果表明，相比安慰剂，司美格鲁肽组心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中的复合终点事件风险降低20%（HR 0.80；95% CI 0.72~0.90；P<0.001），且平均体重减轻9.4%。提示在无糖尿病的超重或肥胖患者中，司美格鲁肽可使重大心血管疾病风险降低20%。
此外，STEP-HFpEF的一项预先指定分析[6]，进一步探究了司美格鲁肽对不同肥胖类别的HFpEF患者的疗效。从52周治疗结果来看，与安慰剂相比，司美格鲁肽改善了不同肥胖等级的患者的症状、身体受限和运动功能，还减轻了炎症和体重（图7），这说明司美格鲁肽适用于所有肥胖HFpEF患者。
同时，堪萨斯城心肌病问卷临床总分（KCCQ-CSS，评分范围是0~100，评分较高表明症状和躯体活动受限较少）和6分钟步行距离的变化（6MWD）改善程度以及C反应蛋白（CRP）的降低程度与体重降低程度呈正相关，也就是说，体重减轻幅度越大，HF相关症状改善越明显（图8）。
图7：司美格鲁肽对不同肥胖类别心衰症状、身体受限和体重的影响
图8：司美格鲁肽减轻体重的程度与主要以及确认性次要终点之间的关系
纪立农教授补充道，非奈利酮作为新一代高选择性MRA，其在T2D合并CKD患者中展现出的肾脏/心血管双重获益令人瞩目。FEDILITY研究充分证实[7]，对于T2D合并严重程度不等的广泛CKD患者，非奈利酮可有效改善其心脏相关结局，且在不同基线人口学及临床特点的亚组之间表现出心血管获益的高度一致性（如图9）。
图9：非奈利酮显著降低心血管复合终点风险
基于CKM治疗药物现状，纪立农教授针对心脏代谢和肾脏新特征，提出精准药物研发方向。其主张采用他汀和PCSK9抑制剂来有效降低LDL水平；同时，看好小干扰RNA（SiRNA）技术在高血压治疗中的应用前景。
对于日益严重的肥胖问题，纪立农教授推荐研发持久有效的减重药物；在血糖控制方面，其特别强调研发能够长期维持血糖平稳的新型降糖药物的重要性。此外，对于低血压和低eGFR的患者，提倡研发能够保护肾脏功能的药物。
纪立农教授最后强调，药物研发应满足临床需求，确保减重药物的持久效果以及新型降糖药物在血糖控制方面的可持续性，从而为CKM的治疗带来新的突破和进展。
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专家简介
纪立农 教授
1986年毕业于北京医科大学。1993-1998年期间在哈佛大学Joslin糖尿病中心学习和工作。现任北京大学人民医院内分泌科主任，北京大学糖尿病中心主任，博士生导师，享受国务院特殊津贴。
现任中国老年保健研究会内分泌与代谢病分会主任委员，中国药促会糖尿病与代谢性疾病药物临床研究专业委员会主任委员，中国卒中学会副会长，中国医师协会内分泌代谢医师分会副会长，中华医学会理事，中国预防学会常务理事，中国老年保健医学研究会常务理事，北京市医学会内分泌专业委员会主任委员，北京围手术期医学会会长，世界卫生组织顾问，国际糖尿病联盟亚洲西太平洋地区（IDF-WPR）糖尿病政策组成员。
曾任第一届中国医师协会内分泌代谢医师分会会长，第四届北京市糖尿病专业委员会主任委员，第六届中华医学会糖尿病学分会主任委员，国际糖尿病联盟副主席，国际糖尿病联盟西太平洋区（IDF-WPR）主席。
担任中国糖尿病杂志主编，中华糖尿病杂志顾问，Journal of Diabetes Investigation执行编委，Diabetes Care,Diabetes Research and Clinical practice，Journal of Diabetes，Journal Of Diabetes And Its Complications，Metabolism，Diabetes Technology and therapeutics等期刊编委，爱思唯尔“中国高被引学者”（2020-2022年），入选2023年全球前2%顶尖科学家榜单。
参考资料：
[1]Chen K, Shen Z, Gu W, et al. Prevalence of obesity and associated complications in China: A cross‐sectional, real‐world study in 15.8 million adults[J]. Diabetes, Obesity and Metabolism, 2023, 25(11): 3390-3399.
[2]Lhoste V P F, Zhou B, Mishra A, et al. Cardiometabolic and renal phenotypes and transitions in the United States population[J]. Nature cardiovascular research, 2024, 3(1): 46-59.
[3]Ndumele C E, Rangaswami J, Chow S L, et al. Cardiovascular-kidney-metabolic health: a presidential advisory from the American Heart Association[J]. Circulation, 2023, 148(20): 1606-1635.
[4]Ndumele C E, Rangaswami J, Chow S L, et al. Cardiovascular-kidney-metabolic health: a presidential advisory from the American Heart Association[J]. Circulation, 2023, 148(20): 1606-1635.
[5]Lincoff A M, Brown-Frandsen K, Colhoun H M, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in obesity without diabetes[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 389(24): 2221-2232.
[6]Borlaug B A, Kitzman D W, Davies M J, et al. Semaglutide in HFpEF across obesity class and by body weight reduction: a prespecified analysis of the STEP-HFpEF trial[J]. Nature medicine, 2023, 29(9): 2358-2365.
[7]Agarwal R, Filippatos G, Pitt B, et al. Cardiovascular and kidney outcomes with finerenone in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: the FIDELITY pooled analysis[J]. European heart journal, 2022, 43(6): 474-484.
责任编辑丨冯梓莹
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