前沿文献解读分享|“7点读书会”活动成功举办|7点读书会|介导|免疫|治疗|糖尿病|肾脏|酸痛症状

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共赴7点读书会，大咖解读前沿文献，启发临床与科研发展。

糖尿病是全球最具挑战性的公共卫生问题之一，其高发病率和持续上升趋势以及并发症的危害性和广泛性，对人类健康造成威胁[1]。因此，多年来国内外专家学者不断致力于为糖尿病的治疗与研究发展努力奋斗。欣喜的是，近年来糖尿病诊疗方法不断涌现新技术，为临床带来更多希望和可能性。

科学研究是临床诊疗发展的重要基石，积极推动糖尿病领域全球前沿研究成果交流共享的意义非凡。基于此，2024年“7点读书会”前沿文献解读分享交流活动如约而至，首次会议于4月27日在郑州、杭州、南昌、合肥四地联动举行，线上同步直播分享。糖尿病领域专家学者们荟聚于此，分享交流最新研究成果，为领域带来了一场精彩纷呈的学术盛宴。

本次会议主席分别为河南省人民医院袁慧娟教授、浙江大学医学院附属第一医院李成江教授、南昌大学第一附属医院刘建英教授、安徽医科大学第二附属医院潘天荣教授，会议讲者分别为中华糖尿病杂志张志巍教授、中国科学技术大学附属第一医院王炜教授、浙江大学医学院附属第二医院赵一鸣教授、赣南医科大学第一附属医院方向南教授。

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随机对照试验的设计要点及报告规范

众所周知，随机对照试验（RCT）是临床研究的“金标准”，在学界中应用广泛。为推动RCT的规范化进程，中华糖尿病杂志张志巍教授分享了RCT设计要点及报告规范，分别从RCT设计的原则、要素、统计学分析、伦理审查规范、报告规范这五个角度进行讲解。

RCT通过将研究对象按随机化的方法分为试验组于对照组，试验组给予治疗措施，对照组不给予欲评价的措施，前瞻性地观察两组转归结局的差别。为保证研究结果公正，RCT设计过程中应遵循随机、对照、盲法、重复的原则，张教授介绍了目前实施以上原则的常用方法，且其各自具有不同的使用场景、优缺点以及注意点，研究者在试验设计过程中需注意鉴别，规范应用。

在RCT设计要素方面，张教授引出了PICOS原则协助临床研究问题构建时的逻辑框架或思路——P：研究对象；I：干预方法；C：对照；O：结局；S：研究设计。其中，张教授重点讲述了P、I、O三个要素的应用要点及注意事项。

在统计学分析方面，张教授介绍了几个重要概念和应用，以及统计学分析方法，包括全分析集（FAS）、意向性分析（ITT）、符合方案集（PPS）、依从者分析、安全性分析集（SS）等。此外，伦理审查和注册是RCT的必要环节，张教授对其流程、要点及注意事项进行了阐述。

最后，RCT的报告需遵循一定规范。张教授在此分享了提高生物医学研究的质量和透明度（EQUATOR）网站，研究者可在网站上其查看研究报告规范。其中，以最新版2010年CONSORT声明为例，其包含报告的题目和摘要、引言、方法、结果、讨论、其他信息的25个条目（图1），帮助研究者对报告进行规范核对。对此，张教授建议，“相比在报告阶段再进行逐条核对，其实研究者们可在RCT设计阶段就参考报告规范，以此提高研究效率。”

图1 2010年CONSORT声明中的报告规范示例

图1（续）2010年CONSORT声明中的报告规范示例

GLP-1RA通过CNS介导的抗炎机制新探索

胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（RA）是近年来备受关注的新型降糖药物，其作用于广泛分布全身多组织器官的GLP-1受体，发挥改善代谢、器官保护等多重作用。而GLP-1受体激动剂实现多重获益的机制之一，可能归于其能改善机体炎症状态[2-7]。

不过，GLP-1RA通过造血细胞表面的GLP-1受体参与免疫炎症的证据有限，这是因为GLP-1受体在主导免疫炎症的髓系细胞表达有限（过去对GLP-1RA免疫抗炎机制的认识主要依赖肠道上皮内淋巴细胞）。基于此，作为GLP-1研究领域的奠基人和领袖之一，Daniel Drucker教授大胆猜测——是否可能存在脑GLP-1受体的炎症对话？

近期，Daniel Drucker教授领衔在CELL Metabolism再次发表这篇文章[8]，再度引起学界关注。基于此，中国科学技术大学附属第一医院王炜教授对这篇前沿研究进行分享、解读与交流。对该研究的动物研究过程及结果进行了详细介绍，为与会学者们展现了关于GLP-1RA作用机制的基础研究最新成果：

GLP-1RA可改善Toll样受体（TLR）4诱导的炎症；

GLP-1RA通过中枢神经系统的GLP-1R介导抗炎作用；

司美格鲁肽通过中枢GLP-1受体改善脓毒症小鼠模型的炎症；

最后GLP-1RA通过中枢神经系统的肾上腺素能和阿片样G蛋白偶联受体（GPCR）介导抗炎作用。

整个科学故事以大胆的假设为前提，步步为营，上下求索，最终发现了GLP-1RA抗炎作用的一条全新路径。

事后分析类型及方法——司美格鲁肽对T2DM肾功能和安全性的影响

糖尿病肾病（DKD）是50%的糖尿病患者都会出现的并发症，是终末期肾病的最主要病因。近年来，DKD在中国慢性肾脏疾病（CKD）患者中的比例逐年升高，CKD降低患者生存质量，增加死亡风险，疾病经济负担沉重。因此，对DKD积极治疗，延缓疾病进展尤为重要。

对此，浙江大学医学院附属第二医院赵一鸣教授对DKD机制、危险因素、病因、治疗靶点等研究进展进行了归纳梳理。在药物治疗方面，近年来随着科技进步，用于糖尿病患者肾脏管理和获益的药物层出不穷。以GLP-1RA为例，近年来不断积累的循证医学证据证实其治疗可能存在肾脏长期获益。对此，赵教授就GLP-1RA类药物的前沿研究进展作出分享：

Sustain 1~7事后分析[9]发现，与安慰剂治疗相比，司美格鲁肽治疗能持续降低T2DM患者的蛋白尿水平，且此作用在治疗16周后即可观察到，并持续整个研究期，其中合并微量和大量白蛋白尿的患者蛋白尿水平降幅最大（达约50%）。此外，该事后分析亦证实了司美格鲁肽治疗的安全性，其未增加急性肾损伤的风险。

LEADER与SUSTAIN 6中，与安慰剂组相比，司美格鲁肽和利拉鲁肽组的肾脏事件发生率分别降低了36%和22%[10,11,12]。

在注射类与口服类司美格鲁肽的SUSTAIN 6与PIONEER 6事后分析发现[13,14]，T2DM合并CKD患者中不同剂型司美格鲁肽均具有延缓患者肾小球滤过率（eGFR）下降的影响，提示GLP-1RA治疗可能具有潜在肾脏获益。

近期，肾脏结局试验FLOW研究的主要结果公布，结果显示，与安慰剂组相比，司美格鲁肽组患者的肾脏疾病进展以及心血管和肾脏死亡风险降低了24%，达到了优效性终点。此外，该研究在确证性次要终点方面也达到了优效性标准。安全性方面，司美格鲁肽具有良好的安全性和耐受性，与既往研究一致。

“事后分析可以为未来研究提供目标”，在分享最后，赵教授倡导临床重视循证证据，避免临床惰性，最终改善T2DM临床预后。

从心血管结局试验看研究设计的思路

据研究显示，糖尿病患者心血管死亡和全因死亡风险显著增高，且随着糖尿病病程延长而进一步增高。大庆研究23年随访显示，约半数中国糖尿病患者死于心血管疾病。文迪雅事件的出现引发了人们对于新型降糖药物心血管安全性的担忧和争论。因此，2008年起美国食品药品监督管理局（FDA）管理规范要求，所有新型降糖药物上市均必须进行心血管风险审查。

基于2008年起FDA管理规范要求，后续众多新型药物，包括钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）、二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）、GLP-1RA都在上市后相继开展了其心血管结局试验（CVOT）临床研究，证实其心血管安全性。

SUSTAIN系列研究是司美格鲁肽的3期临床试验，在T2DM人群中对司美格鲁肽的疗效及安全性、心血管和肾脏结局等进行了全面的评估。其中SUSTAIN 6是以心血管结局为主要研究终点的心血管结局试验，旨在证明司美格鲁肽的心血管安全性。

基于此，赣南医科大学第一附属医院方向南教授结合SUSTAIN 6研究在会上探讨CVOT研究设计的思路、方法、结果。

SUSTAIN 6研究在3297名心血管高危的T2DM患者中评估了标准治疗基础上加用司美格鲁肽相比于安慰剂的心血管结局，结果显示经过2.1年的随访，司美格鲁肽可显著降低主要心血管不良事件（MACE）风险达36%，且该获益不受年龄、性别、基线糖化血红蛋白、基线体重指数等因素的影响。基于上述试验数据，FDA于2020年1月正式批准司美格鲁肽用于合并心血管疾病的T2DM患者以降低MACE风险。