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肥胖研究：前路漫漫，充满希望
整理：HH
第二届中国糖尿病和代谢性疾病药物器械创新研发大会于4月27-28日在成都召开。肥胖症在我国成为日益流行的代谢性疾病，本次大会特别设立基础研究转化论坛，同济大学医学院肥胖症研究所所长曲伸教授，围绕“肥胖的基础研究与临床需求”这一话题进行了精彩报告。一起来回顾一下吧~
基础研究，靶点众多
肥胖基本的发病机制包括两大项，即持续的正能量平衡（外周效应）和体重“调定点”上调（中枢作用）。肥胖症基础研究目前主要针对“靶点”和“通路”进行探索，尚未满足肥胖的临床复杂性和肥胖类型的个体化差异需求，因此，转化就是基础与临床的桥梁，近期的肥胖亮点主要集中于：
靶向线粒体的肥胖研究，期望转化为提高线粒体活性和改善线粒体功能增加热量消耗达到减重的药物。
靶向谷氨酸受体的肥胖研究显示，谷氨酸能神经递质系统在调节能量平衡的稳态机制中起着重要作用。
靶向溶酶体的肥胖研究，期望能转化为靶向代谢可调性溶酶体功能的药物以改善脂质代谢。
研发靶向炎症调节的减重药物也是临床转化需求，这是因为包括肥胖症在内的代谢性疾病都与慢性炎症密切相关。
肠抑脂素（cholesin）是新近发现的一种肠道分泌的激素，响应胆固醇吸收而分泌，可抑制肝脏胆固醇合成。针对血脂代谢，期望能够基于肠抑脂素研发降脂不损伤骨骼肌的抗动脉硬化药物。
智能辅助、肥胖分型
目前，关于肥胖所达成的共识是：肥胖是一类疾病，减重有益于健康。但对于肥胖的诊断和分型，常用的身体质量指数（BMI）仍不理想，需要增加与代谢相关的肥胖判断指标。
BMI忽略了年龄、性别和种族等差异，比如BMI相同的情况下，老年人往往比年轻人多脂少肌。由此可见，只用BMI判断可能让我们忽视了体重正常的代谢异常（代谢性肥胖）。
肥胖的临床分型是另一个需要深入探讨的问题。
早在2015年，我们就提出了基于代谢分类的不同肥胖表型，分为正常代谢性肥胖组，低代谢性肥胖组，高代谢性肥胖组，炎症代谢性肥胖组[1]，对于临床医师判断肥胖的轻重和治疗选择有一定的指导意义。
随着人工智能（AI）技术发展，我们采用了AI辅助下对肥胖进行了更准确和客观的分类，将肥胖分为了代谢正常型肥胖（MHO），高代谢型肥胖-高尿酸亚型（HMO-U），高代谢型肥胖-高胰岛素亚型（HMO-I），以及低代谢型肥胖（LMO）[2]。AI辅助分类对肥胖症预后具有一定的预测作用，例如低代谢型肥胖具有较高的发生糖尿病的风险（图1）[2]。还可通过AI辅助预测肥胖手术术后疗效。
图1 AI辅助分类预测肥胖症预后[2]
减重有道、综合有效
肥胖的临床干预应关注代谢的改善和防止及缓解并发症的发生，目前比较明确的肥胖相关的并发症有16种，包括2型糖尿病、高血压、非酒精性脂肪肝等（图2）。而肥胖的规范治疗需要以疾病为中心的一体化管理和个体化诊疗（图3），肥胖中心的建设要强调以肥胖专病医师为主导的全方位诊疗，同时需要关注临床数据库和标本库的智能化管理。
图2 肥胖相关并发症（改编自讲者PPT）
图3 肥胖中心化管理（改编自讲者PPT）
饮食治疗在肥胖治疗中有着重要地位。生酮饮食、低卡饮食、地中海饮食、江南饮食、绿色地中海饮食等多种模式层出不穷。需牢记的是，饮食治疗的本质是限制卡路里摄入，减少正平衡，最终需回归正常的饮食模式和健康的生活习惯。
限食饮食与限时饮食在实施时，需要考虑性别、年龄及种族的社会特征，长期实施并不能带来健康获益。现有证据提示按时吃早饭，早点吃晚餐会有健康获益。研究显示晚上9点之后吃晚餐发生2型糖尿病的风险比8点之前吃晚餐的人群高出28%[3]。
运动是肥胖治疗中必不可少的一环，何时运动要因人而异。研究发现，与早上（5:00-11:00）和晚上（17:00-24:00）锻炼相比，中午-下午（11:00-17:00）锻炼更利于降低患心血管疾病和猝死概率 [4]。而对于患有2型糖尿病或肥胖的成年人，晚上中等强度锻炼最有效且心血管发生率最低[5]。
减重药物方面， 胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）目前备受瞩目。应用司美格鲁肽减重幅度5-15%；双激动剂Tirzepatide减重幅度15%-25%。三激动剂，口服、非肽类GLP-1受体小分子激动剂（orforglipron）体重降低可能更为显著。但目前减重药物仍面临许多挑战：如（1）体重、体脂、体肌同步下降，下降体重约40%是无脂体重，对老年人影响较大。（2）部分患者对药物不耐受。（3）停药后体重反弹问题。（4）潜在风险：精神心理及肿瘤问题。
减重治疗更需要重视联合治疗。对利拉鲁肽减重的临床试验进行试验后分 [6] ，联合干预组（利拉鲁肽3.0mg/天+中等至高强度运动计划联合治疗组体重降低最显著。因此，针对肥胖症，吃动结合、药食结合、中西结合、内外联合、心身结合可能是更为有益的治疗途径。
避免肥胖污名化
对于肥胖人群应当特别关注污名化问题，2023年世界肥胖日（3月4日）Nature Medicine发表共识口号就是避免肥胖歧视。并重点强调[7]，长期减重荟萃分析显示即使维持减重期的生活方式，原来减掉的体重有50%时在2年后恢复，80%在5年后恢复，减重反弹或与意志力强弱无关。肥胖患者应该受到像其他慢性疾病患者同样的对待，倡导医疗、社会与教育平等。
总结
肥胖病因错综复杂，机制未明，肥胖研究中，基础研究需要向临床需求转化。肥胖轻重分型不能简单以BMI论之，而是应当考虑代谢等多种因素。目前针对肥胖的药物已经积累了一些证据，将来可能为患者带来更多获益。肥胖诊疗需从病因着手，因人施治，进行中心化管理和个体化治疗。肥胖的管理手段需多头并举，避免肥胖污名化，让肥胖症患者在各个方面获得平等机会。
专家简介
曲伸 教授
主任医师、博士生导师
上海市领军人才，上海市医学领军人才，浦江人才
中华医学会内分泌学会，中华医学会糖尿病预防控制委员会常委
中国医师协会全国委员，上海市内分泌医师协会副会长
上海市甲状腺疾病研究中心执行主任
同济大学、南京医科大学教授、博士生导师
同济大学附属第十人民医院甲状腺中心主任、内分泌代谢中心教授
同济大学医学院甲状腺疾病研究所所长
同济大学医学院肥胖症研究所所长
SinoUnited Clinic内分泌代谢甲状腺中心主任
《中华内分泌代谢杂志》《国际内分泌代谢杂志》编委
近五年团队承担各类基金30余项（国自然23项）发表SCI文章200余篇，主、参编专著10余部，牵头编写了《基于临床的肥胖多学科诊疗共识》。第一完成人获教育部自然科学二等奖中华医学科技三等奖等6项。
主要研究方向：肥胖甲状腺疾病的鉴别诊断
参考文献
[1] 王兴纯,黄玥晔,曲伸等. 基于代谢分类的不同肥胖表型的临床特点分析. 中华内分泌代谢杂志,2015(8):678-683.
[2] Lin Z, Feng W, Qu Shen ,et al. Machine Learning to Identify Metabolic Subtypes of Obesity: A Multi-Center Study. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:713592. Published 2021 Jul 14.
[3] Palomar-Cros A, Srour B, Andreeva VA, et al. Associations of meal timing, number of eating occasions and night-time fasting duration with incidence of type 2 diabetes in the NutriNet-Santé cohort. Int J Epidemiol. 2023;52(5):1486-1497.
[4] Feng H, Yang L, Liang YY, et al. Associations of timing of physical activity with all-cause and cause-specific mortality in a prospective cohort study. Nat Commun. 2023;14(1):930. Published 2023 Feb 18.
[5] Sabag A, Ahmadi MN, Francois ME, et al. Timing of Moderate to Vigorous Physical Activity, Mortality, Cardiovascular Disease, and Microvascular Disease in Adults With Obesity. Diabetes Care. 2024;47(5):890-897.
[6] Jensen SBK, Blond MB, Sandsdal RM, et al. Healthy weight loss maintenance with exercise, GLP-1 receptor agonist, or both combined followed by one year without treatment: a post-treatment analysis of a randomised placebo-controlled trial. EClinicalMedicine. 2024;69:102475. Published 2024 Feb 19.
[7] Rubino F, Puhl RM, Cummings DE, et al. Joint international consensus statement for ending stigma of obesity. Nat Med. 2020;26(4):485-497.
“此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场”
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