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2024年5月7日，国家药监局药品审评中心（CDE）官网发布信息显示，赛诺菲申报的fitusiran注射液上市申请获受理；该药物可以治疗血友病A和B患者，不管他们体内是否表达抑制外源凝血因子的抑制物。
关于Fitusiran
Fitusiran是一款由赛诺菲和Alnylam公司联合开发的靶向抗凝血酶的siRNA，通过与表达抗凝血酶的RNA相结合，降低抗凝血酶的产生，从而恢复凝血因子和抗凝血因子之间的平衡，达到降低血友病患者出血事件的作用。这款创新疗法只需每个月皮下注射一次，与常规预防性凝血因子注射相比，为患者控制出血风险提供了很多便利。
作为目前唯一一款用于治疗血友病的siRNA创新药物，由于安全性原因，fitusiran曾多次被搁置：早在2017 年开展 2 期研究中，一名 A 型血友病患者死于血栓事件或血栓， FDA停止了fitusiran的研发；Alnylam 在试验期间暂停了患者给药，并制定了一项策略来改善安全监测并降低致命血栓影响更多患者的风险。直到2017 年 12 月中旬，FDA允许重启fitusiran对血友病患者的临床研究，包括 2 期开放标签扩展研究和3 研究计划 ATLAS。然而2022年11月，命运多舛的Fitusiran在即将接近胜利的研究中再次遇到了安全问题，由于在临床试验中发现了新的副作用，赛诺菲在“发现新的不良事件”后主动搁置全球研究，但尚未公布不良事件的细节。直到2023年2月，全球研究继续，ATLAS-NEO试验开始。
临床 1 期表明，在没有抑制剂的情况下，fitusiran可以降低 A 型和 B型血友病患者的抗凝血酶 (AT) 水平并增加凝血酶 (凝血酶) 的产生；临床2 期研究进一步表明，在替代因子或旁路药物的共同给药期间，fitusiran 的安全性和耐受性数据同样令人鼓舞，并且没有发生血栓栓塞事件。
在已完成的三项fitusiran针对成年人和≥12岁的青少年的临床三期试验中，ALNAT3SC-003入组患者为自体产生抑制物所以需要旁路制剂（bypassing agent BPA）管理出血的患者；ALN-AT3SC-004为不产生抑制物，由浓缩凝血因子管理出血的患者；ALN-AT3SC-009针对的是所有患者，包括产生或不产生抑制物的全部患者。各组的治疗剂量皆为80mg每月。
研究显示：fitusiran皆表现出良好的活性，并展示了具有统计学意义的针对出血减少疗效；其中在ALN-AT3SC-003试验中，与需要旁路制剂的患者相比，使用fitusiran的患者年出血率下降约89.2%；在ALN-AT3SC-004试验中，与需要浓缩凝血因子的患者比较，使用fitusiran的患者年出血率下降约89.9%。两组实验结果皆显示，使用fitusiran的亚组中位年出血率为0。
在ALN-AT3SC-003、ALN-AT3SC-004和ALNAT3SC-009三个实验中，药物发挥疗效阶段没有出现过出血事件的患者占全部使用fitusiran治疗的患者的百分比，分别为65.8%、50.6%和63.1%。
关于血友病
血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，根据缺乏的凝血因子不同可分为血友病A和血友病B两种，其中血友病A缺乏凝血VIII因子，占比85%，血友病B缺乏凝血因子IX，占比15%。前者由于患者体内凝血因子VIII低水平或缺失引起，后者则由于患者体内凝血因子IX缺乏所致，导致患者凝血功能障碍。
血友病患者绝大多数为男性，临床上主要表现为关节、肌肉、内脏和深部组织自发性或轻微外伤后出血难以停止。作为一种慢性病，长期或终身用药是血友病患者的常态，早期诊断和持续护理对于降低死亡率至关重要。根据美国CDC，血友病A发病率为1/5000名男性新生儿，其中2/3为重度，每年约有400名婴儿出生时患有血友病A，美国有多达33000名男性患有该疾病。血友病B发病率为1/30000男性新生儿，其中1/2为重度。2020年，我国共有14.2万血友病患者，其中A型和B型分别约为12.1万人和2.1万人。
血友病的治疗包括替代治疗和预防治疗。替代治疗首选重组或血源性凝血因子，主要在患者明显出血或者进行手术或其他创伤性操作时使用，目的在于及时止血，避免患者因凝血功能不足大量失血。预防治疗是为了防止出血而定期给予的规律性替代治疗，以维持正常关节和肌肉功能。
为了应对替代疗法以及传统治疗药物造成的风险，近年来一系列创新药物及疗法具有更优疗效及安全性，有望改善现有治疗模式。其中，罗氏的双抗药物Emicizumab（艾美赛珠单抗）于2017年11月获得FDA批准上市，成为全球首个治疗血友病A的非因子类药品，给药频次降至每周一次，提高了患者依从性。基因疗法也是目前一种新兴的对血友病有效的长期治疗方式，BioMarin旗下的AAV基因疗法Roctavian™（Valoctocogene Roxaparvovec）于2022年8月获欧盟批准，用于治疗没有凝血因子Ⅷ抑制剂史且没有可检测到的AAV5型抗体的严重血友病A型患者。
此外，全球已有多款血友病新药处于临床Ⅲ期及上市申请阶段，药物类型覆盖重组凝血因子、基因疗法、siRNA、双抗及单抗。
部分III期以上血友病新药
关于赛诺菲在罕见病的布局
赛诺菲一直罕见病领域的先行者和领导者，近年来，公司在中国的罕见病业务板块取得了很好的发展。根据赛诺菲（中国）罕见病及罕见血液病业务负责人俞蕾表示，从患者数量说，2018年赛诺菲面向的罕见病患者只有75位，到现在已经有600多位患者从公司药物使用中获益，罕见病业务的销售额也从几千万元提升至四到五亿元（截止2024年3月）。
2023年11月，赛诺菲六赴进博会，携创新管线以及免疫等领域的多项同类首创突破性产品亮相，其中包括上述提及的每月一针血友病siRNA疗法fitusiran，据不完全统计，目前赛诺菲在中国的罕见病产品组合已覆盖戈谢病、庞贝病、法布雷病和黏多糖贮积症I型等溶酶体贮积症，以及多发性硬化和渐冻症等神经科学疾病。
参考资料
1、公司官网
2、兴业证券、华创证券、太平洋证券
3、Care of Hemophilia、每日经济新闻、中国网
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