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2024年5月13日，Fulcrum Therapeutics（简称“Fulcrum”）宣布，公司已与赛诺菲（Sanofi）就losmapimod达成合作，赛诺菲将获得在美国境外独家商业化losmapimod的权利。根据协议条款，Fulcrum 将获得 8000 万美元的预付款，并有资格基于监管和销售的里程碑中额外获得高达 9.75 亿美元的潜在付款，以及分级递增特许权使用费。
Losmapimod是一款口服小分子抑制剂，正在开发用于治疗面肩肱型肌营养不良症（FSHD），目前处于III期临床阶段。公司预计将于2024年第四季度公布其全球3 期REACH临床试验主要数据，并计划在美国、欧洲、日本和其他地区递交上市申请。
关于Losmapimod
Losmapimod是一款选择性p38α/β 丝裂原激活蛋白激酶 (MAPK) 抑制剂，旨在通过阻断p38α和p38β蛋白来降低DUX4基因的活性；在FSHD中，有约95%的患者是由于4 号染色体变异，造成DUX4 基因异常表达所引起。
Losmapimod最早由葛兰素史克（“GSK”）开发，2019年4月，Fulcrum从GSK手中收购了losmapimod的所有权益。目前，该药物已获得FDA快速通道认定和治疗FSHD的孤儿药认定，正在一项针对 FSHD 患者的 3 期多中心随机、双盲、安慰剂对照、为期 48 周的平行组研究中进行评估。
2期ReDUX4 试验旨在评估losmapimod治疗FSHD的安全性和有效性。试验纳入了18-65岁患有1型FSHD且通过基因分型确定的DUX4表达抑制丧失的成年人，这些患者Ricci临床严重程度评分为2-4，并且使用MRI判断至少有一块骨骼肌适合活检。受试者被随机分配(1:1)口服losmapimod(15mg，每天两次)或相似的安慰剂，为期48周。主要终点是通过定量RT-PCR判定的骨骼肌活检样本中DUX4驱动的基因表达从起始到第16周或第36周的变化；次要终点为安全性和耐受性评估。
结果显示，虽然肌肉活检中DUX4驱动的基因表达变化的主要终点在治疗组和安慰剂组之间没有显示出显著差异，但losmapimod与结构和功能结果的改善相关，包括肌肉脂肪浸润和可及工作区（衡量肩带功能的指标）以及患者报告的与安慰剂相比的总体变化印象。
此外，losmapimod具有良好的耐受性，没有报告与该药物相关的严重不良事件，也没有因不良事件而中断治疗。
关于FSHD
FSHD 是一种遗传性、渐进性萎缩疾病，常见于面部、肩胛和上臂肌肉，是第二常见的肌肉萎缩疾病，至今仍无获批疗法。FSHD 患者通常在20 岁前出现眼、嘴、肩膀、上臂和小腿肌无力及萎缩；随着病情加重，FSHD 可能会扩散至腹部和臀部肌肉，有约20%的患者在50 岁以前会需要使用轮椅行走。
FSHD 发展速度通常较为缓慢，且不具有致命性，但可能会严重影响患者的生活质量，他们有些甚至需要借助呼吸器才能正常生活。美国面肩肱协会（FSH Society）估计全球有约87 万人患有该疾病。
关于赛诺菲在FSHD的布局
2022年 10 月，赛诺菲曾与生物技术公司 miRecule达成合作和独家许可协议，以开发和商业化新型抗体-RNA 偶联药物（ARC）用于治疗FSHD。根据合作协议条款，赛诺菲将获得新型FSHD疗法的全球独家许可，而 miRecule 将先收到一笔约 3000 万美元的预付款，未来将会收到总额接近 4 亿美元的里程碑付款以及分级特许权使用费。
miRecule 专有的、基于基因组的DREAmiR发现平台，能够识别关键RNA 靶标，用以作为特定族群病患药物的开发。miRecule 所开发的专有RNA 疗法具有改善的药理学特性，可与抗体偶联以递送至靶标组织。例如，公司先导项目MC-30 可取代在头颈癌中具肿瘤抑制活性的微RNA-30（miRNA-30），有约一半的头颈癌患者失去miRNA-30 的表达；另一个项目是RNA 疗法MC-DX4，可消除FSHD患者体内DUX4 基因的表达。
参考资料
1、Tawil R, Wagner K R, Hamel J I, et al. Safety and efficacy of losmapimod in facioscapulohumeral muscular dystrophy (ReDUX4): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2b trial[J]. The Lancet Neurology, 2024, 23(5): 477-486.
2、各公司官网
3、香港济民药业、东北证券、猎药人俱乐部
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