导读
RAS基因是人类发现的第一个原癌基因，其突变是恶性肿瘤中最常见的原癌基因突变之一，约20%的恶性肿瘤存在RAS 突变，其中75% 为KRAS突变¹。尽管发现较早且极为常见，但几十年来对KRAS靶点的探索始终无功而返，直到近年来KRAS G12C抑制剂的研发，才宣告“不可成药”彻底成为了历史。那么在结直肠癌（CRC）中，KRAS靶点的相关探索进度如何？本文带你一起了解。
全球每年新诊断的KRAS突变癌症患者数超过280万例，其中结直肠癌（CRC）占比甚高——40%的晚期CRC携带KRAS突变，以G12D（30%-36%）、G12V（20%-22%）和G13D（15%-18%）最为常见²。对于晚期CRC，数据提示KRAS 突变与较差的无进展生存期（PFS）相关，且KRAS突变的存在往往提示着较差的EGFR抑制剂应答效果。
KRAS信号通路
尽管如此，但针对该靶点的探索却并不顺利，这与KRAS蛋白的结构是密不可分的。KRAS蛋白具有近乎球形的结构，表面无明显结合位点，因此探寻可与其靶向结合并发挥抗肿瘤效应的药物极为困难，这也使得KRAS靶点一度被认为是“不可成药靶点”。不过近年来，随着多款KRAS G12C抑制剂的成功，这一困境终于被打破。
KRAS蛋白产物示意图
KRAS G12C是KRAS的主要突变位点之一，特别是在肺癌中。数据显示，在西方非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，KRAS G12C突变占KRAS突变的41.0%，而在我国患者中，这一比例也高达29.5%。对于KRAS G12C突变型NSCLC，sotorasib和adagrasib已相继宣布了其应用于二线和后线治疗的数据，基于其36%和43%的客观缓解率（ORR）数据，两款药物均已获得FDA针对NSCLC相关适应症的加速批准³,⁴。
在结直肠癌中，KRAS G12C突变在KRAS突变中的占比约为3%，同样有着巨大的成药价值。因此两款药物在CRC中也进行了相关探索，但KRAS G12C抑制剂单药治疗的疗效并不尽如人意。因此，迄今为止尚无KRAS G12C抑制剂单药疗法获批用于CRC。基于分子生物学分析和药物作用机制，学界认为，在mCRC中，KRAS G12C抑制剂合并RAS-MAPK通路阻断是比KRAS G12C抑制剂单药治疗更有效的治疗手段，因此KRAS G12C抑制剂联合EGFR单抗成为了该领域新的探索方向。
例如，CodeBreaK 300研究显示，相比标准治疗曲氟尿苷替匹嘧啶或瑞戈非尼，sotorasib联合帕尼单抗可以显著延长KRAS G12C突变型mCRC患者的中位PFS（5.6个月 vs. 2.2个月），并显著改善患者ORR（26.4% vs. 0）。无独有偶，KRYSTAL-1研究显示，adagrasib联合西妥昔单抗可显著改善KRAS G12C突变型结直肠癌患者的生存获益，ORR为46%，疾病控制率（DCR）为100%，中位无进展生存期（PFS）为6.9个月。两项研究成果均刊发于The New England Journal of Medicine，获得了学界的一致认可⁵,⁶。
然而，尽管这一联合疗法卓有成效，但其不得不面对的局限性在于——KRAS G12C突变在mCRC中的表达频率偏低。因此，CRC领域的KRAS靶向治疗必须突破KRAS G12C这一领域，进一步扩大探索范围，具体包括靶向其他KRAS突变位点和泛KRAS抑制剂等。
已获批或正在开发中的KRAS抑制剂
近来，靶向非KRAS G12C突变领域已取得了多项进展，特别是KRAS G12D靶点。例如，NCT05737706和NCT06040541两项临床研究正在对MRTX1133和RMC-9805两种KRAS G12D抑制剂的应用进行评估。相关的临床前研究数据提示，两种药物在KRAS G12D突变型CRC中可能发挥抗肿瘤作用⁷,⁸。
针对KRAS G12D靶点的探索不止于此，蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）也是重要的研究方向。此类药物通过对突变的KRAS克隆进行靶向降解进而发挥抗瘤作用。在异种移植模型中，KRAS G12D 特异性PROTAC显示出可降解95%的突变KRAS克隆的强大能力，并实现了下游pERK通路的显著抑制和肿瘤的显著消退⁹。
另一种具有光明前景的策略是泛KRAS抑制剂。CRC中的KRAS突变具有强异质性，许多突变的发生率<2%，因此泛KRAS抑制剂具有不可忽视的适用患者群。这其中，BI-2865、BI-1701963和RMC-6236值得关注。目前一项I/Ib期研究正在评估RMC-6236的疗效，其最新数据显示，RMC-6236对包括10例CRC患者在内的KRAS G12X突变肿瘤患者的临床抗肿瘤效果良好¹⁰。
总而言之，尽管KRAS靶点曾经被认为是不可成药的，但目前的诸多前沿探索已经逐渐打破了这一困境。KRAS G12C抑制剂在NSCLC中的成功为其在CRC中的应用奠定了基础，尽管单药疗效不佳，但其与EGFR单抗联用的策略产生了可观的临床获益。但CRC中这一突变的发生率较低，迫切需要将治疗范围扩大至更为常见的KRAS突变亚型中。另外，除了针对特定突变位点的单抗和小分子抑制剂之外，PROTAC、肿瘤疫苗以及泛KRAS抑制剂的探索同样令人振奋。CRC中KRAS靶向治疗的征程才刚刚开始，期待未来的更多好消息。
参考文献（向上滑动查看）：
1.Prior IA, Hood FE, Hartley JL: The frequency of Ras mutations in cancer. Cancer Res 80:2969-2974, 2020
2. Tariq K, Ghias K: Colorectal cancer carcinogenesis: A review of mechanisms. Cancer Biol Med 13:120-135, 2016
3. Dy GK, Govindan R, Velcheti V, et al: Long-term outcomes and molecular correlates of sotorasib efficacy in patients with pretreated KRAS G12C-mutated non-small-cell lung cancer: 2-year analysis of CodeBreaK 100. J Clin Oncol 41:3311-3317, 2023
4. Jänne PA, Riely GJ, Gadgeel SM, et al: Adagrasib in non–small-cell lung cancer harboring a KRASG12C mutation. N Engl J Med 387:120-131, 2022
5. Fakih M G, Salvatore L, Esaki T, et al. Sotorasib plus panitumumab in refractory colorectal cancer with mutated KRAS G12C[J]. New England Journal of Medicine, 2023.
6. Yaeger R, Weiss J, Pelster M S, et al. Adagrasib with or without cetuximab in colorectal cancer with mutated KRAS G12C[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(1): 44-54.
7. Tajiknia V, El-Deiry WS, Schwermann M, et al: Combination of 5-FU plus KRAS G12D inhibitor MRTX1133 against human colorectal and pancreatic cancer cells and the affects on inhibition of pERK and immune-stimulatory cytokine patterns in in KRAS G12D and KRAS G12V tumor cells. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr e16301)
8. Mahadevan KK, McAndrews KM, LeBleu VS, et al: KRASG12D inhibition reprograms the microenvironment of early and advanced pancreatic cancer to promote FAS-mediated killing by CD8+ T cells. Cancer Cell 41:1606-1620.e8, 2023
9. Smith K, Lopez-Arroyo A, Berk J, et al: Abstract PR09: KRAS-targeted PROTAC degraders are broadly efficacious against KRAS-dependent tumor models. Mol Cancer Res 21:PR09, 2023
10. Mullard A: Glue-based KRAS inhibitors make their debut cancer trial mark. Nat Rev Drug Discov 22:942, 2023
撰写：Babel
排版：Babel
执行：Babel
医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。
本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。
热门跟贴