5月22日，由上海恩凯细胞技术有限公司独立自主研发的基因修饰自然杀伤细胞注射液（NK042）获得临床试验默示许可。
NK042是异体外周血来源的通用型基因修饰NK细胞注射液，具备治疗实体瘤、血液肿瘤及非肿瘤类疾病的潜力。这是恩凯赛药继2024年1月17日NK010注射液获得美国FDA临床试验批准后，又一管线获得临床研究许可，为相同靶点国内首个获批临床的NK细胞药物。
关于NK细胞
自然杀伤细胞(NK)是先天免疫系统的淋巴细胞，参与肿瘤和微生物感染细胞的消除，在治疗肿瘤方面具有巨大的潜力。
NK010是一款非基因修饰异体外周血NK细胞药物，具有受体谱优化、靶点多样化、普适性、高纯度等高抗癌优势，在肝癌、卵巢癌等实体肿瘤，以及急性髓系白血病等动物模型中都表现出较好的抗肿瘤活性。
2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上首次发布了NK010注射液在铂不耐受或铂耐药的晚期难治性卵巢癌和难治/复发性急性髓细胞白血病（AML）的临床试验性治疗中取得的重要临床研究成果。
卵巢癌
NCT03619954研究中，入选多线治疗失败的卵巢癌患者接受NK010注射液的治疗。结果显示：共4例多线治疗失败的晚期卵巢癌患者完成了两个疗程的细胞输注治疗和评估。其中1例铂不耐受的复发患者接受低剂量NK010注射液治疗，3例铂耐药复发或难治型的患者接受中剂量NK010注射液治疗。低剂量组和1例中剂量患者在两个疗程后评估疾病稳定低剂量组患者后续使用同一剂量继续治疗，在接受治疗第3个疗程后达到部分缓解（PR）。持续接受治疗，最佳疗效达到病灶缩小60%。
结果表明，同种异体PB-NK细胞治疗卵巢癌是安全可行的，具有良好的疗效。
急性髓细胞白血病
NCT04221971试验中共入组6例血液学/髓外复发或持续微小残留病阳性的急性髓细胞白血病（AML）患者。结果显示：6例患者共接受7例NK细胞输注，其中低剂量组3例，中剂量组4例，其中1例接受2剂（1例低剂量，1例中剂量）。在低剂量组中，1 例患者获得缓解 （1/3），最小残留病变为阴性。中剂量组3例患者有反应（3/4），其中1例融合基因CBFB/ABL由0.99%降至0.13%，AML髓外复发1例转阴性，脑脊液中可检出NK细胞，治疗后血液复发1例得到血液学缓解。
试验表明，NK010注射液在AML的治疗中安全性良好，且经输注NK010治疗后获益患者多伴有自体NK细胞活化型受体及功能的恢复，且NK细胞可进入中枢神经系统，无明显不良反应。
同种异体NK细胞治疗继发于肺癌的败血症患者
2023年8月31日，贵州医科大学附属医院研究团队在国际一流期刊《Open Life Sciences》报告了一例继发于肺癌的败血症患者接受同种异体NK细胞治疗的病例。
该患者为57岁男性于2019 年 4 月被诊断出患有左上肺中低分化鳞状细胞癌，并观察到肝脏、甲状腺软骨和胸骨转移。在抗肿瘤治疗过程中，患者出现反复发热、免疫系统功能障碍和无法控制的严重感染，最终导致脓毒症和器官功能损害加重。
在多学科咨询 （MDT） 中，肿瘤学家建议并建议考虑同种异体 NK 细胞输注用于抗肿瘤治疗和免疫增强。NK细胞输注后，感染标志物均显示减少，患者意识恢复，身体机能状态改善。
图片来源于“参考资料3”
虽然NK细胞治疗未能达到长期疗效，但是该病例报告表明，对于患有多器官衰竭和脓毒症的晚期癌症患者，NK 细胞疗法可能是一种值得考虑的方法。
大部分转移性病灶消失！NK疗法在广泛期小细胞肺癌的可行性
2023年10月，天津医科大学附属肿瘤医院研究团队报告了PD-L1增强外源周过继性NK细胞联合抗血管生成靶向治疗一名无法耐受全身化疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的案例。
该患者为一名 67 岁男性患者，表现为广泛期小细胞肺癌，原发病灶位于右上肺，伴有多处胸膜和腹腔转移，纵隔淋巴结肿大。
图片来源于“参考资料4”
联合治疗方法用于局部放疗后患者的多发性全身转移。该方法涉及程序性死亡配体 1 （PD-L1） 增强的外源性自然杀伤 （NK） 细胞的过继转移，以及抗血管生成治疗。连续两天将同种异体脐带血NK细胞输回患者体内。在第一天，治疗后服用阿替利珠单抗。随后，患者每天口服安罗替尼，持续14天。对右肺原发病灶和转移性纵隔淋巴结进行局部放疗后，局部病灶完全缓解。经过六个周期的联合治疗，大部分转移性病灶消失，其余转移性病灶明显缩小。
图片来源于“参考资料4”
该病例表明，免疫检查点抑制剂PD-L1增强的外周血NK细胞过继转移联合抗血管生成靶向治疗，取得了令人满意的疗效。
由此可见，NK细胞在治疗肿瘤方面具有巨大的潜力。但通过体外恢复或重建NK细胞的数量、活性等技术依然达不到特别理想的程度。考虑到NK细胞的固有特性，CAR-NK细胞是一种“现成的”产品，通过NK细胞受体依赖性和CAR依赖性信号级联的细胞毒性作用，满足了大规模生产癌症免疫治疗的临床需求。
结语
因为使用CAR T细胞疗法存在安全性问题和其他挑战，包括毒性、寻找异常细胞特异性靶点以及克服免疫抑制肿瘤微环境等问题，NK疗法已成为治疗恶性肿瘤令人信服的方法。相信未来会有越来越多的细胞免疫技术和药物联合使用的试验不断涌现。期待NK细胞疗法能早日获得重大突破，为广大肿瘤患者带来福音。
参考资料
1. Clinical safety and efficacy observation of ex vivo-expanded peripheral blood-derived allogeneic NK cells in the treatment of refractory or recurrent ovarian cancer. | Journal of Clinical Oncology (ascopubs.org)
2. Clinical-grade natural killer cells expanded from donor peripheral blood and anti-leukemia effect against myeloid leukemia. | Journal of Clinical Oncology (ascopubs.org)
3. The effect of NK cell therapy on sepsis secondary to lung cancer: A case report - PMC (nih.gov)
4. Investigation of the efficacy and feasibility of combined therapy of PD‐L1‐enhanced exogenous peripatetic adoptive natural killer (NK) cells in combination with antiangiogenic targeted therapy in the treatment of extensive‐stage small cell lung cancer - PMC (nih.gov)
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