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撰文：复旦大学 Hadyee
本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授
引言
近日，国际上基于外泌体的细胞疗法CAP-1002的上市申请计划有了新进展，相关负责人表示，他们计划在2024年第三季度启动滚动提交。这一进展让人们对细胞外泌体的临床应用有了更大的期待。近年来，细胞外泌体在诸多领域均展现出了巨大的应用前景。本文通过发表在Stem Cell Research & Therapy杂志上的综述，为大家梳理细胞外泌体，尤其是间充质干细胞外泌体在临床上的应用领域。
近日，国际上基于外泌体的细胞疗法CAP-1002的上市申请计划有了新进展。该疗法的开发者Capricor Therapeutics宣布成功完成与美国FDA的B型会议，讨论该疗法用于治疗杜氏肌营养不良（DMD）的生物制剂许可申请（BLA）的后续步骤。该疗法的负责人表示，他们计划在2024年第三季度启动滚动提交。
CAP-1002由心脏球衍生细胞（CDCs）组成，一种来自健康人心脏细胞的内源性基质细胞群。CAP-1002减缓DMD疾病进展的能力在于CDCs的免疫调节、抗炎和抗纤维化作用，这些作用由分泌含有生物活性物质的外泌体介导。这一进展让人们对细胞外泌体的临床应用有了更大的期待。
外泌体：细胞之间的精准“快递小哥”
外泌体的历史可以追溯到1984年发现“囊泡释放”，时至今日，人类对其了解不断深入。
简单来说，人体犹如繁忙而巨大的港口，对港口来说，最重要的就是要将货物准时准点地运送到指定位置，在复杂而又被精确调控的“物流运输系统”中，外泌体充当了“快递小哥”的作用。
外泌体是直径20-1000纳米的脂质双层囊泡，就像一艘“货船”一样，内含有蛋白质、核酸、脂质等”货物”，在各种疾病中发挥重要作用。其组成也受环境和药物影响，在不同疾病中具有变化。
外泌体是细胞分泌的囊泡样物质，因此与来源细胞功能相似。外泌体可以从多种细胞释放到细胞外环境中，例如：肿瘤细胞、树突状细胞、淋巴样细胞、间皮细胞、上皮细胞或来自不同组织或器官的细胞。
外泌体存在于诸多体液、细胞中，其中以间充质干细胞分泌能力为最强。干细胞衍生的外泌体 从其亲本细胞继承了类似的治疗作用，例如抗炎、免疫调节和组织再生，并且能够充当细胞间信使，促进细胞间的通讯和修复损伤。
盘点间充质干细胞外泌体的临床应用
间充质干细胞是外泌体的重要来源。外泌体在间充质干细胞调控周围环境中的其他细胞过程中发挥了重要的作用，并且间充质干细胞来源的外泌体能够携带具有治疗作用的药物等到达靶细胞，而纳米级别的外泌体在注入后更容易到达受损组织区域，并且拥有低免疫原性和低致瘤性等优点，因此引起了广泛的关注。
在过去几年中，间充质干细胞的外泌体（MSC-Exos）成为治疗多种疾病的新选择。目前已发表和正在进行中的临床研究分别测试了间充质干细胞外泌体对急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、肾脏疾病、移植物抗宿病（GvHD）、骨关节炎、中风、阿尔兹海默症、Ⅰ型糖尿病等多种不同疾病的治疗效果，接下来我们也将对这些研究进行盘点。
图片来自文献[2]
（1）间充质干细胞外泌体治疗慢性肾脏疾病
慢性肾脏疾病（CKD）是一种进行性和不可逆的疾病，在肾功能下降到特定临界值后发生。慢性肾脏疾病会伴随着进行性肾小管间质纤维化，最终导致终末期肾病（ESRD）。
图片来源[2]
2016年的一项研究将来间充质干细胞的外泌体应用于治疗慢性肾脏疾病，并发现了间充质干细胞外泌体对慢性肾脏疾病的治疗作用，而这可能是循环中抗炎细胞因子增多而促炎细胞因子减少引起的[2]。
（2）间充质干细胞外泌体治疗皮肤疾病
皮肤色素沉着症是一种皮肤病，会使皮肤变色或变黑。目前这种疾病的治疗策略都耗时长、效果不理想，还会导致红斑、脱皮、干燥等副作用。
2020年报道了一项实验调查了脂肪组织间充质干细胞外泌体对皮肤色素沉着的治疗效果，结果发现相比于对照组，间充质干细胞外泌体治疗组能明显减少黑色素的数量，持续两个月。研究人员认为间充质干细胞外泌体可以控制黑色素细胞，从而影响黑色素的水平[3]。
图片来自文献[3]
面部的粉刺痤疮可能会导致社交孤立和其他问题，目前的治疗方法之一是点阵二氧化碳激光（FCL），但是这也会在伤口愈合的过程中产生不良反应。
相较于只进行点阵激光的人员来说，结合使用间充质干细胞外泌体与点阵激光治疗的患者面部美白效果更显著，毛孔和皮肤疤痕缩小。这可能是因为外泌体可以提供多种抗炎和再生生长因子，加速伤口愈合修复，并且可以增加神经酰胺的合成[4]。
图片来自文献[4]
（3）间充质干细胞外泌体治疗免疫系统疾病
异体造血干细胞移植是血液系统癌症患者的救命方法，但是这种治疗方法伴随的最严重的并发症之一就是急性或慢性的移植物抗宿主疾病（GvHD）。
根据日前《Journal of cellular and molecular medicine》杂志分享的一个案例，来自胎盘间充质干细胞的外泌体成功地帮助一名39岁慢性移植物抗宿主病（GVHD）患者改善症状[5]。这个案例展示了胎盘间充质干细胞外泌体治疗皮肤cGVHD的疗效和安全性，未来可能成为该类疾病的潜在的替代治疗方案，尤其是针对皮质类固醇治疗无法起效的皮肤cGVHD患者。
（4）间充质干细胞外泌体治疗呼吸系统疾病
COVID-19是一种由SARS-CoV-2引起的呼吸道疾病。该冠状病毒进入机体内，会诱发致命的细胞因子风暴，免疫系统也会失控，从而导致急性呼吸窘迫综合征（ARDS），而外泌体可以协调炎症和再生过程，减少炎症反应和肺损伤，在治疗COVID-19方面有潜在作用。
研究显示，接受了间充质干细胞外泌体注射的患者存活率为83%，约71%的患者得到了治愈，13%的患者病情危重但稳定。因此间充质干细胞外泌体可以被认为是治疗COVID-19的潜在有效药物[6]。
（5）间充质干细胞外泌体治疗骨科疾病
骨关节炎（OA）是最常见的关节炎，会导致关节的疼痛和僵硬，通常会影响手、臀部、膝盖和脊柱。目前尚无根治骨关节炎的方法，但是可以通过使用镇痛药物缓解疼痛。
图注：每个随访较基线的改善百分比，来源文献[7]
2020年开展的这项研究中则表示通过输注间充质干细胞外泌体可以缓解包括膝关节、肩关节、肘关节、髋关节、踝关节、腕关节在内的骨关节疼痛，改善上下肢功能。这表明间充质干细胞外泌体有潜力取代关节置换手术治疗骨关节炎[7]。
（7）间充质干细胞外泌体治疗其他系统疾病
除了上述疾病之外，临床研究还发现间充质干细胞外泌体对中风、阿尔兹海默症、Ⅰ型糖尿病、胰腺癌、黄斑变性、肺部感染、急性呼吸窘迫综合征、主动脉夹层修复手术后的多器官功能障碍综合征、营养不良性表皮松懈症、慢性风湿性眼病患者的干眼症、牙周炎等多种疾病有治疗效果。
小结
间充质干细胞的外泌体正在成为一种新型的、前景广阔的无细胞治疗工具，已有许多临床研究证明了其安全性和有效性，还有大量临床研究正在进行之中。但一些挑战有待解决，包括产品的异质性、体内快速清除以及长期保存的稳定性等。此外，间充质干细胞外泌体产品的治疗剂量、给药途径和间充质干细胞来源等亟需标准化。因此，要将间充质干细胞外泌体疗法推向临床应用仍需要进行更多的临床前和临床研究。
[1] Lotfy, A., AboQuella, N.M. & Wang, H. Mesenchymal stromal/stem cell (MSC)-derived exosomes in clinical trials. Stem Cell Res Ther 14, 66 (2023).
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[3] Cho BS, Lee J, Won Y, Duncan DI, Jin RC, Lee J, et al. Skin brightening efficacy of exosomes derived from human adipose tissue-derived stem/stromal cells: a prospective, split-face, randomized placebo-controlled study. Cosmetics. 2020;7(4).
[4] Kwon HH, Yang SH, Lee J, Park BC, Park KY, Jung JY, et al. Combination Treatment with Human Adipose Tissue Stem Cell-derived Exosomes and Fractional CO2 Laser for Acne Scars: A 12-week Prospective, Double-blind, Randomized, Split-face Study. Acta dermato-venereologica. 2020;100(18):adv00310-adv.
[5] Norooznezhad AH, Yarani R, Payandeh M, et al. Human placental mesenchymal stromal cell-derived exosome-enriched extracellular vesicles for chronic cutaneous graft-versus-host disease: A case report. J Cell Mol Med. 2022;26(2):588-592.
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[7]Dordevic M. IRB approved pilot safety study of an extracellular vesicle isolate product evaluating the treatment of osteoarthritis in combat-related injuries. 2020;1:11.
[8]Shi M-M, Yang Q-Y, Monsel A, Yan J-Y, Dai C-X, Zhao J-Y, et al. Preclinical efficacy and clinical safety of clinical-grade nebulized allogenic adipose mesenchymal stromal cells-derived extracellular vesicles. J Extracell Vesicles. 2021;10(10):e12134-e.
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