复旦最新Science：揭示青蒿素可介导LONP1-CYP11A1相互作用改善多囊卵巢综合征|pcos|复旦|多囊卵巢综合征|多囊卵巢综合症|细胞|雄激素|青蒿素|高雄

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多囊卵巢综合征(PCOS)是育龄妇女中一种常见的生殖疾病，以雄激素过多、排卵功能障碍和多囊卵巢为特征。尽管多囊卵巢综合征的发病率很高，但对其进行特异性药物干预仍具有挑战性。

2024年6月14日，复旦大学汤其群团队在Science在线发表题为“Artemisinins ameliorate polycystic ovarian syndrome by mediating LONP1-CYP11A1 interaction”的研究论文，该研究表明青蒿素通过介导LONP1-CYP11A1相互作用改善多囊卵巢综合征。该研究证明了青蒿素衍生物在减轻啮齿动物模型和人类患者PCOS症状方面的功效，通过抑制卵巢雄激素合成来抑制高雄激素血症。

青蒿素促进细胞色素P450家族11亚家族A成员1 (CYP11A1)蛋白降解，阻止雄激素过量产生。机制上，青蒿素直接靶向长肽酶1 (LONP1)，增强LONP1-CYP11A1相互作用，促进LONP1催化的CYP11A1降解。过表达LONP1复制了青蒿素降低雄激素的作用。该研究表明，应用青蒿素治疗多囊卵巢综合征是一种很有前景的方法，并强调了LONP1-CYP11A1相互作用在控制高雄激素和多囊卵巢综合征发生中的关键作用。

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种复杂的生殖代谢疾病，是影响育龄妇女最常见的内分泌疾病之一，患病率为10 - 13%。它包括多种临床症状，包括高雄激素症、排卵少或无排卵、多囊卵巢，在许多情况下，还包括代谢紊乱。雄激素过量是多囊卵巢综合征众多表型特征的主要驱动因素，如卵泡发育不良、排卵障碍、子宫内膜疾病和代谢功能障碍。此外，产前雄激素暴露会导致雌性后代出现多囊卵巢综合征样特征，增加了多囊卵巢综合征的跨代易感性。因此，控制雄激素过量对多囊卵巢综合征的干预至关重要。

在女性中，雄激素主要由肾上腺和卵巢合成。这些激素是通过一系列由细胞色素P450 (CYP)和羟类固醇脱氢酶(HSD)催化的酶促反应从胆固醇中获得的，包括CYP家族11亚家族A成员1 (CYP11A1)、CYP17A1、HSD3B2和HSD17B。在卵巢内，雄烯二酮和睾酮主要在卵巢卵泡细胞中合成，并扩散到颗粒细胞中，在颗粒细胞中通过芳香化酶(CYP19A1)转化为雌激素。卵巢甾体生成对雄激素刺激(如促黄体生成素(LH)或人绒毛膜促性腺激素(hCG))高度敏感。大量研究表明，PCOS卵巢卵膜细胞中CYP11A1和CYP17A1的表达增加，CYP17A1、HSD3B和HSD17B酶活性升高，导致孕酮、17α-羟基孕酮(17αOHP)和睾酮的产生升高。因此，抑制这些甾体生成相关酶的过度表达可能是控制高雄激素血症和多囊卵巢综合征的有效方法。

青蒿素抑制卵巢雄激素合成，缓解多囊卵巢综合征（图源自Science ）

目前，多囊卵巢综合征的药物干预主要针对特定症状的管理。很少有药物能有效地针对多囊卵巢综合征的各个方面。联合口服避孕药(COCs)被推荐用于治疗多囊卵巢综合征(PCOS)的成年女性雄激素过多和/或月经周期不规律。然而，COCs不能改善不孕症和多囊卵巢形态。此外，COCs通常伴有血管血栓栓塞等副作用，这限制了它们的长期临床应用，特别是对伴有代谢紊乱的PCOS患者。青蒿素是一种从青蒿属植物中分离出来的分子，具有抗疟疾作用。之前已经证明，青蒿素及其衍生物，包括蒿甲醚(ATM)、青蒿琥酯(ATS)和SM934，可以通过激活产热脂肪细胞来促进能量消耗和胰岛素敏感性，从而防止高脂肪饮食引起的肥胖和代谢紊乱。

在这项研究中，青蒿素被认为是治疗PCOS的有希望的候选者，因为它们在PCOS啮齿动物模型和患者中都能强烈抑制卵巢雄激素合成，减少未成熟卵泡，改善发情周期。青蒿素直接靶向LONP1，诱导LONP1-CYP11A1相互作用，促进CYP11A1降解，进而抑制卵巢雄激素合成。因此，青蒿素在啮齿类动物和人类患者中均显示出改善多囊卵巢综合征症状的功效。相反，原雄激素诱导剂hCG抑制LONP1CYP11A1的关联;此外，LONP1在PCOS中下调，导致CYP11A1上调，进而促进雄激素产生，加重PCOS。该研究不仅证明了青蒿素对多囊卵巢综合征患者的治疗作用，而且强调了它们作为分子胶降解剂的潜力。这一发现为通过靶向LONP1-CYP11A1相互作用来控制卵巢雄激素合成开辟了途径。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk5382

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