Nature丨灵长类内嗅皮层参与心理导航|内嗅|内源性|心理导航|灵长目|皮层|神经元|细胞

动物通过建立认知地图编码环境中的空间、时间和其他抽象关系，使得之前的经验被结构化的储存，在啮齿动物和蝙蝠等的内嗅皮层中，已发现了多种表征空间位置的细胞。2024年6月12日，来自MIT的Mehrdad Jazayeri研究团队在Nature上发表了名为Mental navigation in the primate entorhinal cortex的研究，发现了灵长类内嗅皮层中不依赖任何外部线索构建认知地图的方式。

在该研究中，研究团队设计了一个心理导航任务，让猴子在没有感官反馈的情况下使用操纵杆在地标之间移动完成任务，发现猴子仅可以依赖地标之间的位置结构关系完成任务。在内嗅皮层中，神经元表现出与地标之间结构关系匹配的周期性活动，与之前内侧内嗅皮层的网格细胞周期性放电模式相似。这表明灵长类在心理导航的过程中可以构建完全内源性的认知地图。

行为范式及表现

为了让猴子不依赖任何外部输入而只靠自我的路径整合机制，研究者为猴子设计了一项心理导航任务（MNAV）。在任务中，屏幕上有上下两行，上方为一系列地标图片，下方图片是任务目标（例图为香蕉），在两行之间的白色中央圆点变色后提示猴子任务开始。猴子需要使用操纵杆以恒定速度在水平线上移动，使得上方一行的图片一直播放，直到上方图片中的图片（如香蕉）与下方一行的任务目标（香蕉）刚好对应后停止移动操纵杆，那么任务完成，猴子获得奖励。

在正式实验前，猴子先通过一个导航到样本任务（NTS）来熟悉任务范式和操纵杆的使用，在这个过程中，上下两行的地标图片都是可见的，每次试验的起始地标和目标地标都随机产生。通过这一阶段训练，猴子可以记忆上方一行图片之间的相对位置与操纵杆需要移动的距离。在NTS任务表现过关后，猴子开始进行MNAV任务。MNAV任务的不同之处在于，在任务开始即操纵杆偏转前，除了下方的目标地标外，在上方的一行图片中只有起始地标可见。在操纵杆移动期间，注视点上方的所有地标都不可见，没有任何感官反馈。因此猴子需要使用它们对地标相对位置的记忆来解决MNAV任务，而不是依赖直接的视觉输入使得上下方的图片匹配。在猴子移动完操纵杆停止后，如果上方地标与目标地标匹配，猴子会得到奖励。

在训练后，猴子学会了执行MNAV任务，任务过程中产生的向量（vp）在时间距离（向量大小）和方向（符号）方面与表征起始地标和目标地标相对位置关系的实际向量（va）非常匹配，二者回归系数的斜率基本在0.5-1之间。为了判断猴子在完成任务时究竟采用哪种策略，研究者将30个地标对分为2组不同地标对，其中15对用来训练，另外15对用来测试。通过在训练后选用之前没使用过的地标对进行测试，发现猴子能够在测试实验的第一次就有较好的表现，这说明猴子在完成MNAV任务时学到了各个地标之间的相对位置结构，使得在面对新任务时有较好的泛化能力，而不仅仅是对刺激的反应。

(Figure 1)

心里导航过程中EC神经元的特性

内嗅皮层（Entorhinal cortex, EC）一直被认为在动物的空间导航过程中发挥重要作用，因在在该研究中，作者记录了EC中神经元的活动并探究其在心理导航任务中扮演怎样的角色，尤其关注于在猴子移动操纵杆期间这些神经元的放电。在EC后部的一个小区域，一些神经元的放电活动在摇杆移动期间显著增加，有的出现显著的尖峰，有的放电率连续上升。

由于在任务执行过程没有任何外界信息输入，因此这些短暂放电尖峰的出现可能与地标相对位置记忆的内源性放电活动有关。因此，作者通过计算每个神经元每次试验中放电序列的自相关图(ACG)以及周期指数（Period index, PI），找出了具有显著性周期放电的神经元，并且峰值滞后时间接近0.65秒，这和每两个连续地标间的时间距离一致。此外，这些周期性神经元的占比与啮齿动物内嗅皮层区域中网格细胞占比相当，表明内嗅皮层具有进行心理导航任务中所需的对地标结构的时间位置表征。

为了进一步验证周期性放电和行为的关系，作者比较了这些细胞在心理导航期和试验间隔（ITI）期间0.65秒周期的PI。结果显示心理导航期的PI显著更高，这表明周期性放电活动仅在心理导航期发生。此外，通过比较正确和错误试验的PI、分析操纵杆停止时间与周期性活动相位滞后的关系，以及考察行为变异性与周期性波动的关联，发现猴子在心理导航任务中神经元周期性活动与行为表现密切相关，这些神经元的周期性活动帮助在猴子完成心理导航任务时定位地标间的相对位置关系。

(Figure 2)

EC中的时间距离编码和吸引子动力学

在MNAV任务中，EC反应的一个常见特征是逐步增加的放电活动（Ramping activity），该放电模式一般与时间进程有关。作者分析了EC神经元群体中的Ramping activity的编码特性，发现了EC中的两种互补表征：一种在导航开始前表示到任务目标的所需距离（跨初始状态），另一种在导航期间持续跟踪行进距离（跨终止状态）。这两种信号可能在导航中都发挥着作用，前者可能在导航开始时初始化神经元的动态表征，后者在导航期间追踪当前状态。EC中Ramping activity在终止状态的强编码模式与其他脑区在不需要心理导航的经典时间相关任务中产生的有所不同，后者的目标间隔通常由初始状态和斜率编码。

进一步研究表明，放电率大小对时间距离效应的编码贡献显著大于Ramping activity的斜率，这与经典计时任务中斜率起关键作用的情况不同，进一步突显了心理导航任务中EC编码的独有特征。

(Figure 3)

猴子的行为表现与CAN模型的动态一致

由于在该任务中距离与地标的身份不完全独立，如结尾处地标是唯一到达最远距离的地标，作者对距离、起始地标、目标地标和方向进行了四因素方差分析，发现地标身份对神经元的放电影响较小。因此，EC中的距离编码并不是神经元对特定地标选择性的副产品，而是对位置结构的一种更抽象和泛化性更强的表征。

在心理导航任务中EC神经元具有的内源性周期性活动与之前提出的连续吸引子网络（CAN）理论一致。CAN的一个关键特征是细胞对之间的相对放电相位分布在不同条件下保持一致，通过比较心理导航过程和试验间隔（ITI）期间都具高PI值的同时记录的EC神经元对，作者发现细胞对之间的相位分布在两种条件下保持一致，表明EC中存在对时间结构的编码。

此外，研究者提出了一个改进的用于啮齿动物的CAN模型以模拟MNAV任务中的EC的表征。在该模型中，操纵杆偏转期间的速度输入、地标神经元（LMs）提供的外部地标信息以及CAN和LM单元之间的可塑连接共同作用，使得EC神经元在地标不可见时CAN可以再现LM活动。此外，通过进一步比较能够内源性学习和重建地标的模型和一种不能的模型，发现能够内源性生成地标的模型在心理导航期间产生重置事件，减少了误差的积累。总体来看，这些结果为关于EC中存储和回忆外部地标的机制提供了新思路，并证明内源性地标在减少导航中的错误方面起到了类似外部地标的作用。