6月13日，瑞普替尼（repotrectinib）获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗12岁及以上具有神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合的局部晚期、转移性或手术切除可能导致严重疾病、治疗后病情进展或没有令人满意的替代疗法的成人和儿童实体瘤患者。

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关于瑞普替尼

瑞普替尼（Repotrectinib）是一种酪氨酸蛋白激酶原癌基因ROS1和原肌球蛋白受体酪氨酸激酶（TRKs）TRKA、TRKB及TRKC的抑制剂，是新一代的广谱抗癌药。

此次批准用于NTRK基因融合的实体瘤患者主要基于TRIDENT-1 （NCT03093116）的研究结果，该研究是多中心、单臂、开放标签、多队列试验，该试验在 88 名患有局部晚期或转移性NTRK基因融合阳性实体瘤的成年患者中评估疗效。

结果显示：既往接受过TRK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的患者（n=48）中：客观缓解率为50%，部分缓解率（PR）为50%，疾病控制率（DCR）为42%；

未接受过 TKI 治疗的患者（n=40）中，有58%的患者获得缓解，其中部分缓解（PR）率为43%，完全缓解的患者为15%，有83%的患者一年后仍有应答，疾病控制率达83%。

该试验中一名79岁NTRK融合的非小细胞肺癌患者在瑞普替尼治疗2个月后，有32%的肿瘤消退，6个月后，部分缓解达到了54%。

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此次瑞普替尼获批，为NTRK阳性实体瘤患者提供了一种新的治疗选择。

关于NTRK

神经营养原肌球蛋白激酶受体（NTRK）是负责神经元发育的跨膜酪氨酸激酶的一部分。该受体家族的三个成员TRKA、TRKB和TRKC由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因编码。两个基因融合在一起并产生改变的TRK蛋白会导致癌细胞不受控制的生长，促进肿瘤形成。

目前NTRK已经成为恶性肿瘤的重要治疗靶点。针对该靶点的抑制剂如拉罗替尼、恩曲替尼等广谱抗癌药陆续登上了肿瘤治疗的大舞台，并且表现优异，取得了不错的成效。

拉罗替尼实现NTRK融合患者部分缓解超3年！

2024年1月22日拉罗替尼（Larotrectinib）治疗NTRK融合阳性胃肠道癌患者的部分研究数据公布。42例患者中，2例患者实现完全缓解(CR)，8例(24%)患者部分缓解（PR），17例(50%)患者病情稳定（SD），缓解持续时间为27.3个月。

一名NTRK融合的非小细胞肺癌患者，在拉罗替尼治疗第54天时实现了部分缓解，疾病控制时间超3年，达到39个月。

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恩曲替尼在NTRK融合的非小细胞肺癌患者中实现客观缓解率为62.7%

2022年7月29日，恩曲替尼（entrectinib）在国内获批上市。试验数据显示：62.7%的患者得到缓解，其中有6例患者实现完全缓解，26例患者部分缓解。

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随着研究人员的不断探索，针对NTRK这一“钻石”靶点的新药也不断获得突破。ICP-723是一种国内研发的第二代泛酪氨酸受体激酶（泛TRK）小分子抑制剂。这款国研药物的初步临床数据显示，有66.7%的患者靶病灶缩小30%以上，疾病控制率（DCR）高达100%！

结语

NTRK融合现已在许多不同的肿瘤类型中被发现，包括乳腺癌、胆管癌、妇科肿瘤、神经内分泌癌、非小细胞肺癌以及胰腺癌等，随着新药的获批，NTRK患者迎来曙光！此次瑞普替尼获批NTRK融合患者为NTRK患者带来了新的治疗选择。期待更多如恩曲替尼、拉罗替尼等抗癌药上市，让NTRK融合患者实现长生存的愿景。

参考资料

1.Bristol Myers Squibb - U.S. Food and Drug Administration Approves Augtyro™ (repotrectinib), a Next-Generation Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI), for the Treatment of Patients with NTRK-Positive Locally Advanced or Metastatic Solid Tumors (bms.com)

2.FDA grants accelerated approval to repotrectinib for adult and pediatric patients with NTRK gene fusion-positive solid tumors | FDA

3.Molecular Characteristics of Repotrectinib That Enable Potent Inhibition of TRK Fusion Proteins and Resistant Mutations - PMC (nih.gov)

4.Efficacy and Safety of Larotrectinib in Patients With Tropomyosin Receptor Kinase Fusion–Positive Lung Cancers - PMC (nih.gov)

5.Updated efficacy and safety of entrectinib in NTRK fusion-positive non-small cell lung cancer - Lung Cancer (lungcancerjournal.info)

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