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早老素基因PSEN1的突变导致人类早发阿尔茨海默病，而果蝇则被改造成具有该基因。宾夕法尼亚州立大学（PennState）的一项新研究发现，破坏果蝇中的硫酸乙酰肝素修饰蛋白可以抑制神经元死亡，并纠正阿尔茨海默氏病和其他神经退行性疾病早期常见的其他细胞缺陷。图中是完整的果蝇脑，用指示细胞死亡的标记染色-更亮的颜色指示更高的细胞死亡的存在。顶部：早老素基因缺失的苍蝇-阿尔茨海默病的模型-具有高水平的细胞死亡。底部：干扰硫酸乙酰肝素修饰蛋白的苍蝇。图片来自Alyssa Connell/Selleck实验室/宾夕法尼亚州
根据宾夕法尼亚州立大学研究人员的一项新研究，一类调节细胞修复和增强细胞生长信号系统的蛋白质可能是治疗阿尔茨海默氏病和其他神经退行性疾病的一个有前途的新靶点。他们发现破坏这些蛋白质的必要糖修饰促进细胞修复并逆转在神经退行性疾病中发生的细胞异常。
这项研究于7月2日发表在iScience杂志上，研究人员获得了与这项工作相关的专利。
宾夕法尼亚州立艾伯利科学学院生物化学和分子生物学教授、研究团队负责人Scott Selleck说：“迄今为止，治疗阿尔茨海默氏病的策略主要集中在疾病晚期的显著病理变化上。”
虽然最近[美国食品药品监督管理局]批准的药物已显示出通过靶向其中一种变化适度减缓疾病的能力，淀粉样蛋白积累，但影响最早细胞缺陷的药物可能提供重要的工具来阻止或逆转疾病过程。
Scott Selleck教授说：“我们有兴趣了解早先发现的细胞变化，这些变化不仅存在于阿尔茨海默氏症，而且还存在于其他神经退行性疾病，包括帕金森氏症和肌萎缩性侧索硬化症（ALS）。”
据阿尔茨海默氏病协会估计，大约有690万名65岁以上的美国人患有阿尔茨海默氏病。尽管其影响广泛，但尚未就该疾病的生物学原因或机制达成一致。
Selleck教授表示，被称为硫酸乙酰肝素修饰蛋白的细胞信号分子与阿尔茨海默氏病的发展有关，但它们的具体作用尚不清楚。在这项研究中，研究小组首先对表达阿尔茨海默氏病各方面的人细胞系和鼠脑细胞进行了一系列分析，表明这些蛋白质调节已知在几种神经退行性疾病中受到影响的细胞过程。
硫酸乙酰肝素修饰的蛋白质既存在于动物细胞表面，也存在于细胞间基质中。这类蛋白质是以一种糖类聚合物命名的，它含有许多硫酸盐基团，称为硫酸乙酰肝素。
硫酸乙酰肝素链连接到特定的蛋白质，并且这种修饰允许这些蛋白质组装影响细胞生长并影响细胞如何与其环境相互作用的信号复合体。这些信号通路还调节自噬，这是一种清除细胞中受损或功能障碍的细胞修复过程。
Selleck教授说：“在几种神经退行性疾病的早期阶段，自噬受损，这意味着细胞修复能力降低。”
在这项研究中，研究人员确定硫酸乙酰肝素修饰的蛋白质抑制自噬依赖性细胞修复。此外，该研究还证明，通过破坏这些蛋白质糖修饰的结构和功能，自噬水平会增加，因此细胞可以处理损伤。”
研究人员发现，在人和小鼠细胞中，减少硫酸乙酰肝素修饰蛋白的功能也挽救了早期出现在神经退行性疾病中的其他病理，改善了线粒体的功能（负责细胞中能量的产生），并减少了细胞内脂质或脂肪化合物的积聚。
研究人员随后评估了硫酸乙酰肝素修饰蛋白在阿尔茨海默氏病动物模型中的作用，一种早老素蛋白缺乏的果蝇。早老素突变导致人类及果蝇中早发疾病；有缺陷的早老素导致细胞死亡和脑变性。
在有早老素缺陷的苍蝇中，减少硫酸乙酰肝素链的功能可抑制神经元的死亡，并纠正其他细胞缺陷。研究人员说，这些结果与最近的人类遗传学研究直接相关。
有早老素基因PSEN1突变的个体，在他们40多岁时发展为阿尔茨海默氏病。但如果他们还遗传了一种叫做APOE的特殊蛋白质的罕见遗传变化，这种疾病就会延迟，有时会延迟数十年。Selleck解释说，APOE在脂质转运中起着重要作用，并与硫酸乙酰肝素结合。
最近有新闻报道，APOE的这种变化大大减少了APOE与硫酸乙酰肝素的结合。该研究的工作建立和扩展了这些发现，直接涉及硫酸乙酰肝素在阿尔茨海默氏病病理涉及PSEN1和APOE。以硫酸乙酰肝素为目标的酶可以提供一种阻断人类神经变性的方法。
总之，这些结果表明，在这些阿尔茨海默氏病模型中，破坏硫酸乙酰肝素修饰的结构、阻断或逆转早期细胞问题。
Selleck教授说：“我们把动物从神经元细胞损失、线粒体缺陷和拯救行为缺陷中解救出来，这些缺陷是神经系统功能的一个指标。这些发现为将来的治疗提供了一个有希望的目标，可以挽救许多神经退行性疾病中最早出现的异常。"
研究人员还研究了当他们消除了人类细胞制造硫酸乙酰肝素链的能力时基因表达的变化。他们发现，已知与迟发型阿尔茨海默病相关的大约70个基因中超过50%的表达水平被调节，包括APOE，这表明硫酸乙酰肝素修饰的蛋白质与更常见和迟发型阿尔茨海默病之间的联系。
Selleck教授说：“我们迫切需要关注疾病进展早期发生的细胞变化，并开发出阻断或逆转这些变化的治疗方法。我们证明，减少的自噬、线粒体缺陷和脂质积聚——神经退行性疾病中的所有常见变化——可以通过改变一类蛋白质（具有硫酸乙酰肝素修饰的蛋白质）来阻断。 我们认为这些分子是药物开发的潜在目标。”
研究人员怀疑，破坏这种促进细胞修复系统的途径对于发生自噬缺陷的各种其他疾病可能是重要的。
Selleck教授说：“操纵这种途径的应用可能在许多人类医疗条件下广泛有用。”
参考资料：
1. https://medicalxpress.com/news/2024-07-protein-early-alzheimer-treatment.html
2. Altering heparan sulfate suppresses cell abnormalities and neuron loss in Drosophila presenilin model of Alzheimer's, iScience (2024).
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