大家都知道，免疫细胞都是我们身体的卫士，而肿瘤细胞则是身体的侵略者，按理说，抗击所有病原体是免疫系统的职责所在，这里的病原体，自然也包括肿瘤细。
但你能想到吗，在衰老的身躯里，我们忠诚的“卫士”居然也会跟“侵略者”沆瀣一气——原本应该将肿瘤细胞“捉拿归案”的免疫细胞，开始跟肿瘤细胞混在一起，互相“递YAN、倒茶”，俨然一副其乐融融的画面。
最近，北京大学第三医院的张伟龙副研究员，通过评估10510组肿瘤细胞数据的衰老水平，揭开了这一惊人的秘密——恶性肿瘤细胞和免疫细胞在“衰老”水平上居然存在着一致的演化趋势[1]！这对冤家是如何从势同水火到缠缠绵绵翩翩飞的？
在介绍衰老细胞、免疫细胞和肿瘤细胞之间混乱的三角关系之前，我们先从简单的讲起，比如搞清楚对于肿瘤症来说，细胞衰老到底意味着什么。
不同于细胞凋亡这种程序性S亡，细胞衰老则是渐进性的功能丧失，作为整体衰老的基础，衰老细胞在多个组织中的积累导致器官功能下降，最终引发个体的衰老。
不过，衰老细胞对于肿瘤的发展有着双重作用，一方面，它们通过断绝自身的分裂能力，防止那些已经被损坏得不像话的DNA继续复制分裂，最终形成肿瘤。
但另一方面，衰老细胞也会分泌大量的活性物质，如细胞因子、趋化因子等，统称为SASP，而SASP会改变组织微环境，使其更适宜肿瘤细胞的生长和扩散。
对于肿瘤来说，衰老细胞分泌SASP的行为很多时候就如同“以风灭火”，若不能在第一时间将火扑灭，反而会助长火势，进一步扩大火场，形成有利于肿瘤发展的微环境。
肿瘤微环境“煽风点火”的方式多种多样，拿一个方面来说：在肿瘤微环境中，SASP招募得更多的并非那些摧毁病原体的细胞毒性免疫细胞，而是免疫抑制细胞[2][3][4]，如Treg和MDSC，它们能帮助肿瘤细胞成功“潜逃”，躲避免疫系统的巡猎。
图注：Treg细胞本是免疫系统为了防止过度的免疫反应的机制，但在肿瘤中，却被肿瘤用来当成防御免疫攻击的盾牌
而正因为衰老细胞、肿瘤细胞和免疫细胞之间存在这种“互相成就”的关系，研究者大胆猜测——或许可以通过细胞的“衰老程度”来预测肿瘤的发展程度，甚至抗肿瘤疗法的效果。
在这项研究中，作者为了度量细胞的衰老程度，预先收集整理了96个与细胞衰老相关的基因信息，然后结合10510份涵盖了33种肿瘤类型的肿瘤细胞数据，最终筛选出了25个蛋白编码基因、2个长链非编码RNA 32个微小RNA。
基于这些基因的表达水平，经过一系列计算后，最终得出一个分值，可用来表示细胞的衰老程度，这一分值，我们可以称呼其为“衰老指数”。
基于衰老指数，作者将33种肿瘤分为“1”、“2”、“3”三类，衰老程度依次递增，比如，衰老指数高的“3”类肿瘤以卵巢瘤和腱鞘巨细胞瘤为代表，衰老指数低的“1”类肿瘤以肾上腺皮质瘤和葡萄膜瘤为代表。从生存概率来看，“3”类肿瘤患者的整体生存确实比“1”类肿瘤低。
进一步的功能富集分析表明，在“3”类肿瘤中，高表达的基因主要与免疫调节功能相关。这意味着，衰老很可能是通过操控免疫系统，给肿瘤细胞打通了通往全身的VIP通道。
这就不得不提到衰老的肿瘤细胞与免疫细胞间的互动方式了：
1. 免疫细胞会接收肿瘤细胞递送的大量促血管生成因子，辅助肿瘤细胞在微环境中搭建起输送营养的血管网络，同时，新生成的血管也会为肿瘤细胞转移向身体其他部位大开方便之门。
2. 较高的衰老指数可能导致大量Treg细胞与MDSC被召唤到肿瘤微环境，这两种细胞会产生影响免疫细胞分化的因子，抑制攻击性免疫细胞的杀伤力。
3. 肿瘤细胞会分泌一些因子，刺激巨噬细胞从M1型（战斗型）转变为M2型（修复型），而M2型的巨噬细胞在肿瘤微环境中的作用类似Treg细胞，都能促进肿瘤生长和转移。
Treg、MDSC、M2巨噬细胞，它们在正常情况下都是维持免疫系统平衡的关键，属于免疫细胞中的“调停者”，但是在肿瘤中，这些忠诚的卫士却会经常与“敌寇”眉来眼去……
衰老在这其中起到的作用便是，它助长了免疫细胞和肿瘤细胞之间的“勾结”！
研究者通过分析数据发现，不仅衰老指数高的肿瘤比衰老指数低的肿瘤存在更频繁的肿瘤细胞-免疫细胞互动，哪怕是同一种类型的肿瘤，衰老指数越高的样本，这种互动也越强。
难怪肿瘤细胞能在衰老的身体组织中如此猖獗，合着是有了衰老细胞这个大哥罩着。
既然发现了这样的规律，那要如何运用呢？正如第一部分所说，衰老指数可以用来预测肿瘤的发展程度，甚至抗肿瘤疗法的效果。
比如，研究者通过对45份肝肿瘤患者肿瘤组织的RNA测序数据和临床信息分析，发现患者的生存率确实能被衰老指数有效预测：
图注：肝肿瘤患者生存率，红色代表高衰老指数，蓝色代表低衰老指数
而且，在抗肿瘤药物药效预测方面，衰老指数高通常意味着，BCL-2家族抑制剂（促进肿瘤细胞凋亡，如下图的Venetoclax）的效果更好，然而，MEK1/2抑制剂或ERK1/2抑制剂（阻断肿瘤细胞的生长通路，如下图的Selumetinib）的效果则更差。
图注：横轴为衰老指数与药物IC50之间的相关性，纵轴为显著性，红色代表正相关的药物，蓝色代表负相关的药物
这说明，尽管衰老细胞整体而言是利好肿瘤的，但如果我们利用好衰老细胞的特点，或许也可以反过来让它们帮助我们抑制肿瘤。
例如，在胰腺肿瘤小鼠中，通过同时抑制MEK（调控细胞生长分化）和CDK4/6（推动细胞分裂）的表达，可以诱导细胞衰老，进而提高抗PD-1（PD-1本是保护身体免受过度免疫反应造成的伤害的受体蛋白，却经常被肿瘤作为挡箭牌来利用）治疗的效果[5]。
最后，说回肿瘤微环境，当明白衰老细胞促进肿瘤发展的原理基本都绕不开SASP后，派派也忍不住大胆推测：
与Venetoclax这类仅针对特定几种肿瘤的药物不同，靶向衰老细胞或者SASP的药物，或许对大多数的肿瘤类型都有抑制作用？
图注：抗YAN真的对各种J病的治愈都有好处
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