在过去的二十年里，对 II 型慢性炎症性疾病发病机制的了解取得了重大进展，使得能够鉴定出 20 多个新靶点的化合物，这些靶点已获得批准或处于不同的开发阶段，可更有针对性的治疗方法治疗这些疾病。大多数新发现的 II 型炎症致病驱动因素及其相应的治疗方法都与肥大细胞、嗜酸性粒细胞、T 细胞、B 细胞、上皮细胞和感觉神经有关。上皮屏障缺陷和失调微生物组代表了慢性 II 型炎症性疾病的未来药物靶点。本文详细回顾了治疗五种主要 II 型慢性炎症性疾病（特应性皮炎、慢性痒疹、慢性荨麻疹、哮喘和慢性鼻窦炎伴鼻息肉）的共同靶标、当前治疗方法和新兴疗法。
1. II 型免疫疾病背景介绍
随着 T辅助细胞（TH细胞）不同亚型的鉴定，以及 TH2 细胞驱动的 B 细胞的表征。免疫系统协调II 型免疫和炎症，以保护宿主免受大型病原体（寄生虫）和危及生命的物质（毒液和毒素）的侵害。对蠕虫及其幼虫的免疫反应是II型免疫最具代表性的例子。在某些条件下，会出现异常的II型免疫和炎症反应，导致II型慢性炎症性疾病，如特应性皮炎（AD）、慢性痒疹（CPG）、慢性荨麻疹（CU）、哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP） 、嗜酸粒细胞性胃肠道疾病和过敏性鼻炎等。所有这些截然不同的疾病的大多数患者中都带有 II 型炎症特征。特别是，患有这些疾病的患者亚群表现出非 II 型机制，可以单独发挥作用或与 II 型途径联合发挥作用。II 型疾病患者具有共同的病理生理学特征，如上皮屏障功能障碍、组织重塑、微生物组改变和免疫失调（图 1）。这些因素相互关联并协同合作，推动疾病的进程，使病情持续恶化并影响治疗反应。
直到最近，多数疾病治疗仍遵循“一刀切”的方法，即使用有限数量的已批准药物，这些药物具有足够的风险/效益特征，并且治疗响应不足的比例相当高。正在开发的替代治疗方法可以解决这些局限性，并根据表型和内型并以经过验证的生物标志物为指导提供分层精准治疗。
通过识别和表征疾病发病机制的分子和细胞驱动因素，使替代方法的开发成为可能。大多数新发现的 II 型疾病致病驱动因素与肥大细胞、嗜酸性粒细胞、B 细胞、T 细胞、先天性淋巴细胞 (ILC) 和其他免疫细胞有关，并且大多数正在开发的新的和有前景的治疗方法都针对肥大细胞和嗜酸性粒细胞激活和介质途径。
在过去的二十年中，其中一些治疗方法（例如奥马珠单抗，抗IgE单抗）已获得批准并纳入国际指南。新型疗法包括专门针对不同 II 型细胞因子或受体的药物（例如dupilumab）、抑制 II 型效应细胞激活的药物（例如JAKi 或 BTK 抑制剂）等。
II 型炎症性疾病具有共同的机制和治疗靶点。II 型炎症性疾病的范围很广，但在本次综述中，我们重点关注 5 种主要疾病（特应性皮炎（AD）、慢性痒疹（CPG）、慢性荨麻疹（CU）、过敏性/嗜酸粒细胞性哮喘、慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP））。
2. II型慢性炎症性疾病治疗的概述
AD、CPG、CU、哮喘和 CRSwNP 是常见 II 型慢性炎症性疾病，影响全球多达 30% 的人口。由于病程漫长且经常波动且不可预测，损伤驱动的体征和症状（包括瘙痒）以及工作和工作效率降低，它们显著影响患者及其亲属的生活质量。这些病症表现出异质表型，具有不同的人口和临床特征，包括年龄、疾病活动/严重程度、种族背景、相关合并症和其他因素。其中一些疾病，例如 AD 和哮喘，可能随着时间的推移在同一患者身上发生，代表疾病谱和多发病。罹患 II 型疾病和过敏性多病存在遗传倾向。例如，在以人群的研究中，对 1,314 名健康新生儿进行了长达 20 年的随访，发现父母患有过敏症与患哮喘、过敏性鼻炎和/或湿疹的风险有关，并增加了患哮喘、过敏性鼻炎和/或湿疹的风险。所有这些情况都表明了巨大的社会经济负担，在欧洲可能产生高达1510亿欧元（约1610亿美元）的可避免的间接成本。
AD、CPG 和 CU是慢性炎症性皮肤病。AD影响儿童和成人，其特征是皮炎/湿疹和剧烈瘙痒。CPG影响老年患者，表现为多发性角化过度瘙痒皮损（结节、丘疹、斑块或脐部皮损）、慢性瘙痒以及长期抓挠行为的病史和/或体征。在美国，CPG 通常被称为结节性痒疹，仅占所有 CPG 病例的 70%。儿童和成人的CU会出现风团（荨麻疹）或血管性水肿，或两者兼而有之，持续时间超过 6 周，并伴有剧烈瘙痒，严重损害患者的生活质量。它被分为慢性诱发性荨麻疹 (CIndU) 和慢性自发性荨麻疹 (CSU)，其中明确的触发因素（例如冷或热）会诱发体征和症状，慢性自发性荨麻疹 (CSU) 会自发出现瘙痒风团和血管性水肿。
哮喘和 CRSwNP分别是下呼吸道和上呼吸道的慢性炎症性疾病。哮喘的特点是可逆性气流阻塞、慢性炎症以及气道高反应性，涵盖具有特定病理生理机制的不同表型和内型。根据血液/痰中嗜酸性粒细胞、呼出一氧化氮（FeNO）、总IgE和特异性IgE 的表达水平，哮喘大致分为2型和非2型。2型哮喘的特征是血液嗜酸性粒细胞增多（≥150个细胞μl−1）、组织嗜酸性粒细胞增多、血清IgE升高（超过1.5-114kU·l–1的正常范围）、FeNO升高(>19.5 ppb)，包括过敏性鼻炎、CRSwNP、嗜酸性胃肠道疾病和 AD。CRSwNP 伴有粘液分泌过多（前鼻漏和鼻后滴漏）、鼻充血/阻塞/阻塞、面部压力或疼痛以及持续超过 12 周的嗅觉下降/丧失。鼻息肉主要出现在中鼻道，是II型炎症的结果，始于鼻旁窦粘膜（慢性鼻窦炎）。在欧洲和美国，大约 85% 的 CRSwNP 患者（亚洲的患者比例可能较低）表现出 II 型疾病内型。CRSwNP 还表现出 II 型炎症性呼吸道疾病的高患病率，即哮喘和非甾体类抗炎药加剧的呼吸道疾病。
这些疾病的治疗依赖于国际指南。H1抗组胺药和/或局部抗炎治疗（例如外用皮质类固醇）可以帮助控制某些疾病活动度较低的患者的体征和症状。在引入靶向治疗之前，许多患者接受了免疫抑制治疗，例如口服皮质类固醇、环孢素A、甲氨蝶呤和硫唑嘌呤，这些治疗存在严重不良反应的巨大风险。
3. 2 型疾病的致病驱动因素
AD、CPG、CU、过敏性/嗜酸性粒细胞性哮喘和 CRSwNP 中 II 型炎症的致病驱动因素包括：警报素（alarmins）、IL-4、IL-5、IL-13、IgE 和其他靶标，如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、IL-31、神经肽及其受体和信号转导促进剂，例如 BTK 和 JAK（图 2）。所有的驱动因素都被认为与所有五种疾病有关，例如IL-4Rα。II 型炎症是由这些分子和细胞驱动因素的作用和相互作用产生的。
3.1 相关细胞因子
警报素（alarmins）细胞因子
警报素细胞因子 - 即TSLP（胸腺基质淋巴细胞生成素；thymic stromal lymphopoietin，IL-2 细胞因子家族的成员）、IL-25 和 IL-33- 都是 THII 型免疫的中心协调者，并且失调 II 型炎症状况。上皮细胞被认为是 TSLP 的主要来源，尤其是皮肤中的角质形成细胞，它在外源性损伤时释放。TSLP也可由基质细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、内皮细胞和树突状细胞产生。其受体 TSLPR在上皮细胞和神经元上表达，也在大量造血细胞（树突状细胞、2 型先天淋巴细胞 (ILC2)、单核细胞、B 细胞、T 细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞）上表达。成纤维细胞和平滑肌细胞。TSLP是 2 型免疫反应的关键诱导剂，但也可以通过对成纤维细胞和肥大细胞的影响引起组织重塑，从而促进其慢性化。除上皮细胞外，基质细胞、骨髓细胞、肥大细胞、血小板和巨核细胞也分泌IL-33。IL-33受体 IL-33R由两个亚基（ST2 和 IL-1RAP）组成，在上皮细胞和神经元、树突状细胞、ILC2、巨噬细胞、B 细胞、T 细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和自然杀伤T细胞。IL-33 在过敏中发挥着关键作用，IL-33 和 ST2 与哮喘发展相关。
效应细胞因子：IL-4 和 IL-13
IL-4 和 IL-13 是协调 II 型免疫反应的两种关键效应细胞因子，主要由 TH2 型淋巴细胞、ILC2 和滤泡辅助 T 细胞产生，但也由嗜酸性粒细胞产生、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞和 CD8+T 淋巴细胞。IL-4和IL-13受体共有IL-4Rα亚基，广泛表达于肥大细胞、B细胞、感觉神经元、平滑肌细胞、上皮细胞、TH2细胞等细胞。
在 AD 中，IL-4、IL-13 和 IL-31 直接激活皮肤感觉神经，从而启动恶性的瘙痒-抓挠循环，从而增强屏障功能障碍。IL-4和IL-13激活角质形成细胞、成纤维细胞和内皮细胞，促进趋化因子产生（eotaxin-1/CCL11、CCL17、CCL20、CCL22和eotaxin-3/CCL26）和血管通透性， IL-5 和肥大细胞释放的其他介质合作， 有助于皮肤募集嗜酸性粒细胞。IL-4 和 IL-13 的过量产生会下调角质层中重要结构蛋白和上皮屏障蛋白以及颗粒层中紧密连接蛋白的表达（例如，occludin、claudin 1）和蛋白酶抑制剂以及参与表皮中适当神经酰胺组成所必需的长链脂肪酸的酶。IL-4 和 IL-13 还会损害汗腺功能并抑制抗菌肽的产生，从而有利于金黄色葡萄球菌在皮肤上定植。产生 IL-22 的肥大细胞和 TH22 细胞与 IL-4 和 IL-13 协同作用，促进表皮增生和皮藓化，这是慢性 AD的标志。
在哮喘中，IL-4 和 IL-13 在气道炎症和重塑中发挥着至关重要的作用。IL-4 最初由嗜碱性粒细胞释放，可促进 TH2 细胞的分化并抑制调节性 T 细胞（Treg细胞）的功能。IL-4增强内皮细胞血管细胞粘附分子1（VCAM1）的表达，IL-13诱导支气管上皮产生嗜酸性粒细胞趋化因子，促进气道嗜酸性粒细胞浸润。此外，IL-4 和 IL-13 刺激 B 细胞产生 IgE，并上调肥大细胞上的 FcεRI 表达。IL-4和IL-13诱导平滑肌细胞增殖、增生和收缩、上皮脱落、杯状细胞增生和粘液产生，并导致纤维化和网状基底膜增厚。IL-4 和 IL-13 进一步导致支气管上皮功能障碍（哮喘的标志），下调细胞间紧密连接成分CLDN18.1 的表达，并增强组蛋白脱乙酰酶的表达。气道一氧化氮水平升高是 II 型哮喘的生物标志物，是由于 IL-13 在支气管上皮细胞中诱导型一氧化氮合酶 (iNOS) 的表达增加所致。哮喘患者外周血、支气管粘膜、诱导痰和BAL液中检测到IL-4和IL-13，且其mRNA水平在过敏原刺激下上调。
IL-5/IL-5Rα
IL-5主要由TH2细胞、ILC2、肥大细胞、自然杀伤T细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞分泌。IL-5R由IL-5Rα和共同的β链（IL-3和GM-CSF受体也共享）组成。IL-5R 由祖细胞和成熟的嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和 B 细胞表达，也许还有一些 ILC2 亚群表达。IL-5 诱导嗜酸性粒细胞的成熟、激活和募集。
尽管嗜酸性粒细胞（IL-5 的主要靶标）及其降解产物存在于 AD 的炎症浸润中并且与疾病严重程度相关，但针对 IL-5 的治疗效果有限，这表明需要同时阻断多种细胞因子。在 CSU 中，病变皮肤和血液中 IL-5 水平升高，尤其是重症 CSU 患者。
在哮喘中，IL-5 与嗜酸性粒细胞炎症的发生和放大以及气道重塑的诱导有关。活化的TH2细胞和ILC2产生的IL-5诱导嗜酸性粒细胞前体从骨髓活化并动员至血液，并与IL-4和IL-13协同促进嗜酸性粒细胞浸润和活化。在动物实验中，IL-5 是过敏原激发引起的气道嗜酸性粒细胞增多和支气管高反应性的原因。IL-5 在哮喘中的其他作用包括抑制嗜酸性粒细胞凋亡，以及由于嗜酸性粒细胞与骨膜蛋白（一种基质细胞蛋白）相互作用而促进嗜酸性粒细胞粘附到细胞外基质，从而增强嗜酸性粒细胞的募集和上皮下纤维化。IL-5 在支气管重塑中的关键作用得到了小鼠哮喘模型的支持。在哮喘患者中，抗 IL-5 治疗减少了支气管网状基底膜中细胞外基质蛋白生腱蛋白、lumican 和前胶原 III 的沉积。
3.2JAK 酪氨酸激酶
JAK 是细胞内非受体酪氨酸激酶家族，可通过 JAK-STAT 途径转导细胞因子介导的信号。该途径涉及免疫系统的发育和功能以及维持免疫耐受和肿瘤监测。JAK 家族包含不同的成员，例如 JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2，它们针对每种受体以特定的配对方式发挥作用。JAK 成员是多种细胞因子受体的下游，包括 TH2 细胞因子, IL-4、IL-5、IL-9、IL-13、IL-31 或 TSLP。
3.3IgE 和 BTK
IgE 是急性和慢性炎症和组织重塑的关键驱动因素。IgE 介导的嗜碱性粒细胞和肥大细胞上的 FcεRI 交联启动涉及不同关键分子（如 BTK 或脾酪氨酸激酶 (SYK)）的细胞内信号级联，导致脱粒并随后释放大量临床体征和症状。BTK也是 B 细胞中 B 细胞受体 (BCR) 触发的信号级联的关键组成部分，对于 B 细胞的发育和功能（包括产生导致疾病的自身抗体）至关重要。
在包括 AD 和哮喘在内的过敏性疾病中，过敏个体会产生过敏原特异性 IgE，它与肥大细胞表达的 FcεRI 结合，并在与过敏原接触时将它们交联。这会导致肥大细胞脱颗粒并释放组胺、半胱氨酰白三烯和前列腺素 D2(PGD2)、IL-4、IL-13 和其他介质。这些介质促进免疫细胞（包括嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、TH2 细胞、ILC2 和树突状细胞）的募集和激活以及抗原呈递。此外，IgE 调节真皮肥大细胞和其他效应细胞表面 FcεRI 的表达。在过敏性哮喘中，IgE 介导的致敏效应细胞脱颗粒导致临床症状和气道高反应性的发生。BTK 抑制剂治疗抑制过敏性气道炎症和支气管收缩支持了 BTK 在哮喘发展中的相关性。在过敏性AD 患者中，过敏原可引发急性 IgE 介导的肥大细胞依赖性恶化。此外，在 AD 中，IgE 可能促进朗格汉斯细胞将过敏原呈递给 TH2 细胞。最后，在AD患者中已显示出针对自身抗原的IgE抗体，例如针对角质形成细胞表达的自身抗原，但它们的临床相关性和对疾病发病机制的贡献仍然未知。
3.4肥大细胞
肥大细胞是 2 型炎症的关键参与者，也是新疗法的靶标，旨在中和其介质、抑制激活受体或下游信号转导、通过抑制性受体沉默或耗尽它们。
CU 是一种真正的肥大细胞依赖性疾病，由异常肥大细胞脱颗粒和组胺释放介导。涉及嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、B 细胞和 T 细胞等其他免疫细胞类型以及血小板活化因子 (PAF) 和 2 型细胞因子等介质的机制也有助于 CU，特别是 CSU。肥大细胞表达多种受体，例如 FcεRI、组胺受体、Mas 相关 G 蛋白偶联受体 X2 (MRGPRX2) 和 C5aR，这些受体被认为与 CU相关。
过敏性哮喘患者气道平滑肌和病变 AD 皮肤中的肥大细胞数量增加。气道高反应性和哮喘严重程度与气道平滑肌束中的肥大细胞数量以及痰、BAL 液和/或血液中的类胰蛋白酶有关。通过免疫组织化学检测，CRSwNP 患者的鼻息肉中上皮和腺体中肥大细胞数量增加。
3.5其他靶标
II 型炎症性疾病的发病机制还有许多常见的其他机制、驱动因素和靶点。例如，肥大细胞与神经的相互作用被认为会导致 AD、CPG 和 CSU 的瘙痒。通过组胺能和非组胺能途径、通过抓挠或由于神经元活动而激活感觉神经，触发多种神经肽的释放，例如降钙素基因相关肽 (CGRP)、SP 和血管活性肠肽 (VIP) 。与健康对照相比，CPG 患者皮肤中 SP 的血清水平及其受体 MRGPRX2 的表达显著上调。IL-31 是急性和慢性瘙痒的有效驱动因素，是 II 型炎症和感觉神经元之间神经免疫联系的关键介质。IL-31 主要由活化的 TH2 细胞产生，也由肥大细胞产生，并通过 IL-31R（IL-31RA 和制瘤素 M 受体-β (OSMRβ) 亚基）发出信号。IL-31R 在皮肤感觉神经上表达，也在角质形成细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和单核细胞上表达。感觉神经元表达的 IL-31RA 受 IL-4 调节，IL-4 与慢性严重瘙痒有关。
这些炎症介质增强发炎皮肤中的神经元激活，传递到附近的传出神经元和中枢神经系统，引发瘙痒感，加剧瘙痒-抓挠循环。
II 型炎症反应进一步受 C-C 趋化因子受体 4 (CCR4/CD194) 和 OX40L-OX40 轴控制。CCR4 在 T 细胞和 B 细胞、嗜碱性粒细胞和其他细胞的子集上表达，并且还通过与与 AD 严重程度相关的趋化因子结合而参与 2 型炎症，例如 CCL22/MDC 和 CCL17/TARC。在 AD 和哮喘小鼠模型中，CCR4 被证明与皮肤和气道过敏性炎症密切相关。此外，上皮细胞来源的 TSLP 激活未成熟的树突状细胞并增加其 OX40L 的表达，OX40L 是一种共刺激分子，在 TSLP 激活的树突状细胞极化 TH2 细胞的能力中发挥着关键作用。此外，OX40L-OX40轴参与记忆TH2 细胞的激活和扩张。在哮喘和 AD 小鼠模型中，OX40L–OX40 阻断减弱了 TSLP 在肺和皮肤中诱导的免疫反应，并防止嗜酸性粒细胞增多、气道高反应性和粘液分泌。
4. 临床开发中的疗法
II 型炎症的几个致病驱动因素是当前可用治疗的目标（图 3）。其中一些药物已被批准用于多种 II 型疾病，而其他疗法已被批准用于单一疾病，并且正在开发用于其他疾病的疗法。其中包括抗细胞因子疗法、JAKi、抗 IgE 和 BTK 抑制剂、肥大细胞靶向治疗等。
4.1抗细胞因子疗法
抗 TSLP 和抗 IL-33
Tezepelumab是一种人 IgG2 单克隆抗体 (mAb)，可与 TSLP 结合并抑制其与 TSLPR 的相互作用。在治疗哮喘方面，tezepelumab 已获得批准，并且独立于 II 型生物标志物具有临床有效性。它是目前对非 II 型哮喘患者显示出积极结果的单一生物制剂。tezepelumab 减少成年严重哮喘患者口服皮质类固醇使用的 III 期研究正在进行中。
其他抗 TSLP 疗法包括吸入剂 ecleralimab 和 AZD8630。与安慰剂相比，Ecleralimab 降低了轻度过敏性哮喘患者过敏原诱导的支气管收缩、痰嗜酸性粒细胞增多和 FeNO 水平；由于但II 期研究已终止。AZD8630 正在 I 期哮喘研究中进行研究。
针对IL-33（etokimab、itepekimab、tozorakimab）或 ST2（astegolimab）的不同生物制剂已在 AD 和哮喘中进行了试验，但迄今为止尚未获得批准。
抗 IL-4 和抗 IL-13
Dupilumab 靶向 IL-4Rα，从而同时抑制 IL-4 介导和 IL-13 介导的信号通路。该 mAb 被批准用于治疗 AD 、哮喘、CRSwNP和 CPG，和COPD (今年获批)，目前使其成为用于治疗 2 型炎症性疾病的最通用的生物制剂。
Dupilumab 可恢复炎症和上皮屏障完整性相关的基因特征和皮肤脂质、以及 AD中的皮肤微生物组。在严重的CRSwNP中，抗IL-4Rα比抗IL-5和抗IgE更有效，主要是在改善嗅觉丧失方面。Dupilumab 也是唯一一种与安慰剂相比所有结果和比较均显示出显着改善的生物制剂。鉴于仅进行了间接比较，应谨慎对待这些结论，并强烈建议进行头对头研究。Dupilumab是第一个获得美国食品和药物管理局 (FDA)/欧洲药品管理局 (EMA) 批准用于成人 CPG 患者的治疗药物，两项 III 期试验证明对瘙痒和 CPG 病变均有效。两项研究均显示，最严重瘙痒数值评定量表（WI-NRS；范围为 0-10）改善 ≥4 分的缓解率分别为 58% 和 60%，并且有高达 48% 的患者有缓解率。治疗 24 周后皮肤病变完全或几乎完全消退。
CBP-201、CM310 和 AK120 是其他处于不同开发阶段的 IL-4Rα 靶向药物，在早期 AD 研究中显示出了前景。目前，尚不清楚这些药物与 dupilumab 相比如何以及其既定的长期疗效和安全性。Elarekibep是一种可吸入的anticalin和 IL-4Rα 抑制剂，目前正在开发用于接受中至高剂量吸入皮质类固醇治疗的哮喘成人患者。
Tralokinumab是一种靶向 IL-13 的 mAb，已被批准用于 AD。Tralokinumab 可减少皮肤 2 型炎症并恢复皮肤微生物群。Lebrikizumab是另一种抗 IL-13 mAb。与tralokinumab相反，它仅损害IL-13与IL-13Rα1的结合，但不损害IL-13Rα2的结合。在 AD 中，与 dupilumab 相比，lebrikizumab 似乎达到了相当甚至更好的疗效。Lebrikizumab 已被 FDA 快速批准用于患有中度至重度 AD 的成人和青少年，预计将于 2023 年获得批准。Lebrikizumab 和 tralokinumab在 III 期研究中显示对哮喘的疗效有限。
阻断 IL-13 介导的信号通路对 AD 有效，但对哮喘无效，因此表明 IL-4 在协调 2 型免疫反应中具有特定的非冗余作用。
抗 IL-5/IL-5Rα
两种 mAb（mepolizumab 和 reslizumab）通过以不同亲和力结合不同表位来阻断 IL-5，另一种 mAb（benralizumab）针对 IL-5Rα 亚基。mepolizumab 和 reslizumab被批准用于治疗严重嗜酸性粒细胞性哮喘，mepolizumab被批准用于治疗 CRSwNP。mepolizumab 和 reslizumab在少数 CSU 和 CIndU 病例中显示出良好的疗效，但仍缺乏前瞻性研究。尽管外周血嗜酸性粒细胞显着减少，但mepolizumab治疗并未使 AD 患者取得临床成功。
benralizumab可消耗嗜酸性粒细胞，并被批准用于治疗严重嗜酸性粒细胞性哮喘。Benralizumab 目前正在 CPG 和 CSU 的 II 期研究中进行调查。与安慰剂相比，Benralizumab作为标准护理治疗的补充，可降低 CRSwNP 患者的 CRSwNP 评分和鼻塞。抗 IL-5/5Rα 疗法正在 CRSwNP 的 IV 期研究中进行研究。AD 的 II 期Benralizumab研究未达到主要终点并被终止。此外，长效抗 IL-5 mAb depemokimab 正处于哮喘和 CRSwNP 的 III 期研究中。
4.2JAK抑制剂
JAKi 是抑制多种信号转导途径的小分子药物。众所周知，生物制剂在 16 周或更长时间后可提供最大功效，而全身性 JAKi 则表现出快速作用模式，这对于实现快速缓解（在几天）主要症状如瘙痒和皮肤疼痛。通过与在信号转导机制中使用 JAK1 和/或 JAK2 的多种细胞因子受体相互作用，JAKi 比更有针对性的生物制剂具有更广泛的作用模式。这也反映在其安全性方面：虽然目前可用的生物制剂仅显示出最小的不良反应，但 JAKi 与存在病毒引起的感染（包括带状疱疹或疱疹湿疹）风险的患者发生一系列潜在不良反应有关，主要不良反应心脏事件或静脉血栓栓塞。尽管各个 JAKi III 期项目中报告的总体副作用发生率较低，但其安全性受到美国 (FDA) 和欧洲 (EMA) 的监管审查。在欧洲，提出了一系列关于此类药物用于治疗类风湿关节炎、炎症性肠病、斑秃和 AD 等炎症性疾病的建议。医生在与患者共同决策的过程中考虑这些建议，以找到个体最佳的治疗选择。几种 JAKi 已经在不同的 2 型炎症性疾病中进行了评估或目前正在研究。
Baricitinib（JAK1/2 抑制剂）、abrocitinib（JAK1 抑制剂）和 upadacitinib（JAK1 抑制剂）被批准用于 AD。
JAK1 选择性抑制剂 SHR0302 正在开发用于轻度至中度 AD（局部）和中度至重度 AD（口服）的 II/III 期研究。外用 JAKi 可能是外用皮质类固醇和外用钙调神经磷酸酶抑制剂的有前途的替代品。Ruxolitinib 是一种局部选择性 JAK1/2 抑制剂，经 FDA 批准用于治疗 12 岁及以上非免疫功能低下患者的轻度至中度 AD 患者，这些患者的疾病无法通过局部处方疗法充分控制，或者当这些疗法不宜时。几种治疗 AD 的局部 JAKi 正在开发中，包括 delgocitinib、jaktinib、CEE321、cerdulatinib、brepocitinib 和 ATI-1777 。
Abrocitinib、baricitinib 和 upadacitinib 对于减少 AD 患者的瘙痒非常有效。由于它们都以 JAK1 和/或 JAK2 为靶标，因此这些和其他 JAKi 也可能在 CPG 中显示出功效。需要进行长期治疗研究来评估 CPG 患者的安全性和耐受性，这些患者往往比 AD 患者年龄更大且合并症更多。
此外，在哮喘方面，一些吸入型 JAKi 正在 I 期研究中进行研究，例如 AYD4604 和 KN-002，而另一些则已停止或暂停，例如 RG6151 和 AZD0449。
4.3 抗 IgE 和 BTK 抑制剂
Omalizumab是一种人源化单克隆抗体，可结合游离 IgE 并阻止其与 FcεRI 的结合，已被批准用于过敏性哮喘、CSU和 CRSwNP。omalizumab通过减少游离IgE，还显著降低肥大细胞和嗜碱性粒细胞上FcεRI的表达，并抑制IgE促进的TH2细胞活化，减少嗜酸性粒细胞浸润组织。此外，omalizumab 可恢复浆细胞样树突状细胞 (pDC) 产生 IFNα 和极化功能性 Treg细胞的能力。
对于过敏性哮喘和 AD 患者，omalizumab可中和过敏原特异性 IgE。在 CSU 中，阻断游离 IgE 通过降低 FcεRI 表达和阻断针对自身抗原的 IgE 来损害皮肤肥大细胞的脱颗粒203,208。在 CRSwNP 中，omalizumab 阻断针对金黄色葡萄球菌抗原的过敏原特异性和多克隆 IgE，降低 IgE 介导的炎症级联。
Omalizumab治疗严重 CRSwNP 的其他 IV 期研究正在计划或正在进行中（表 4），旨在针对特定结果和难治性 CRSwNP 患者。此外，针对 CRSwNP 和哮喘的头对头比较研究已经启动（dupilumab 与omalizumab，NCT04998604）。omalizumab和过敏原特异性免疫疗法的组合可以减少哮喘患者的日常症状、恶化频率、住院和/或类固醇使用。尽管大多数 AD 患者中存在至少一种过敏原的特异性 IgE，但其与 AD 和 IgE 靶向策略的相关性仍然存在争议。抗 IgE 在 AD 中的低功效可能是由于多敏化而不是寡敏化和/或 IgE 介导的过敏反应与环境过敏原无关，特别是在患有长期 AD 的成年患者中。在患有 AD 的儿童中，omalizumab显著降低了疾病的严重程度，改善了生活质量，并具有有效的局部皮质类固醇节约作用。
ligelizumab(QGE031) 是一种对游离 IgE 的亲和力比奥马珠单抗更高的单克隆抗体，由于在临床试验中缺乏临床疗效或优于奥马珠单抗，因此在 AD、哮喘和 CSU 中停止了 Ligelizumab (QGE031) 的开发。
另一种方法是抗 CεmX (FB825)，这是一种人源化单克隆 IgG1 mAb，靶向表达膜结合 IgE (mIgE) 的 B 细胞上的 CεmX 结构域。它可能会消耗表达 mIgE 的 B 细胞，并可能从长远来看减少 AD 或哮喘患者中 IgE 介导的反应。抗 CεmX 治疗 AD 和哮喘的 II 期试验正在进行中。
UB-221 是一种新型抗 IgE mAb，在 CD23 介导的 IgE 产生下调方面优于 ligelizumab 和 omalizumab。
BTK 可促进 IgE 介导的肥大细胞激活，其抑制作用可显着减少脱颗粒。BTK 抑制还会减少 BCR 介导的 B 细胞激活。几种口服 BTK 抑制剂正在研究治疗 2 型疾病，包括 remibrutinib 和 rilzabrutinib。BTK 抑制剂阻断 CU 发病机制的两个关键驱动因素，即 B 细胞自身抗体的产生以及 FcɛRI 介导的肥大细胞激活，这可能对自身免疫性 CSU 具有重要的临床意义。
事实上，fenebrutinib（一种口服 BTK 抑制剂）在第一周内就显示出 CSU 改善，并且对自身免疫性 CSU 患者显示出额外的益处，但与可逆的 3 级肝酶异常相关。此外，在一项 II 期研究中，remibrutinib在改善 CSU（包括生活质量）方面显示出优于安慰剂的优势，并且具有良好的安全性。III 期试验正在进行中。Rilzabrutinib 正在进行 II 期研究以及针对中度至重度哮喘成年患者的概念验证研究。
4.4 肥大细胞靶向治疗
正在开发的其他治疗方法旨在阻断肥大细胞释放的介质（例如组胺、类胰蛋白酶）、肥大细胞激活途径（例如通过 H4R、CRTH2）以及肥大细胞沉默或耗竭。
例如，MTPS9579A是一种新型 mAb，可通过将活性四聚体解离成无活性单体来选择性抑制类胰蛋白酶活性。MTPS9579A 选择性且剂量依赖性地抑制健康志愿者的气道类胰蛋白酶，一项针对未受控制的中度至重度哮喘患者的 II 期研究最近已完成，结果待定。
此外，H4R拮抗剂LEO 152020目前正处于AD和胆碱能性荨麻疹的II期试验中。同样在 AD 领域，另一种 H4R 拮抗剂adriforant的开发也因结果相互矛盾而被暂停。
在抗组胺药耐药的 CSU 中，AZD1981（一种选择性 CRTH2 拮抗剂）被证明是安全的，可以改善每周瘙痒评分并抑制 PGD2 介导的嗜酸性粒细胞形状变化。其他 CRTH2 拮抗剂Fevipiprant 和 temapiprant在 II 期研究中未能显著改善 AD，并且在 III 期哮喘研究中没有显示出肺功能或其他临床结果的显着改善。同样，另一种 CRTH2 拮抗剂GB001并未表现出有临床意义的肺功能变化，尽管观察到哮喘恶化/加重的改善，特别是在基线血液嗜酸性粒细胞水平较高的患者中。
肥大细胞沉默可以通过抑制性受体来实现，例如Siglec-8、Siglec-6、CD200R、CD300a 或 FcγRIIb。靶向这些受体可以阻止由多种激活信号诱导的肥大细胞脱颗粒，因为抑制性受体在参与时会表现出广泛的沉默激活途径。Lirentelimab是一种人源化非岩藻糖基化 mAb，可与抑制性受体 Siglec-8 结合。这种治疗的其他好处可能包括消除也表达 Siglec-8 的嗜酸性粒细胞。CD200调节剂LY3454738治疗AD的I期研究（NCT03750643）已完成，结果待定，而CSU的II期研究（NCT04159701）因缺乏疗效而终止。
肥大细胞耗竭疗法应该对所有 CU 患者有所帮助，而与潜在的内型无关，因为肥大细胞是 CU 发病机制的关键驱动因素。barzolvolimab是一种针对肥大细胞表达的酪氨酸激酶受体 KIT 的单克隆抗体，可消除皮肤肥大细胞。KIT结合干细胞因子（SCF），在肥大细胞的增殖、迁移和存活中发挥非常重要的作用。Barzolvolimab 目前正在 CU（CSU 和 CIndU 的 II 期）和 CPG（I 期）的临床试验中进行评估。Barzolvolimab 对 CSU 和 CIndU 有效，疾病活动性降低与皮肤肥大细胞耗竭和血清类胰蛋白酶水平降低有关。
Masitinib是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，针对肥大细胞活性和血小板衍生生长因子受体 (PDGFR) 信号传导，在 III 期试验中降低了严重哮喘患者的哮喘恶化风险，且安全性可接受。
4.5 其他 II 型靶向治疗
几种新方法旨在中断 2 型炎症性疾病中的神经源性炎症轴。Nemolizumab是一种针对 IL-31RA 的单克隆抗体，目前正在开发用于 AD 和 CPG 的药物。在 AD 的多项临床试验中，它始终显示出显着的瘙痒减轻作用，但临床疗效存在差异。在一项 II 期 CPG 研究中，III 期 OLYMPIA 2 试验达到了所有主要终点，接受 nemolizumab 治疗的 CPG 患者中，皮损和瘙痒强度分别有 38% 和 56% 得到改善，而安慰剂组的这一比例为 11% 和 21%。
Vixarelimab是一种针对 OSMRβ（IL-31 和oncostatin M 的常见受体）的 mAb，可损害 IL-31 介导的信号传导，目前正在 AD 和 CPG 中进行测试。在一项 IIa 期 CPG 研究中，vixarelimab 迅速减少瘙痒，并在第 8 周时使三分之一的患者皮肤变得透明/几乎透明。一项为期 12 周的临床试验显示了 AD 患者的抗瘙痒作用，但还需要进一步的研究。
神经激肽-1 受体 (NK1R) 抑制剂serlopitant 和 tradipitant在 AD 试验中未能达到主要终点。
其他几种针对 AD 和哮喘的 2 型靶向治疗药物正在研究中，其中包括 RPT193，一种小分子 CCR4 拮抗剂，目前正处于这两种疾病的 II 期研究中。此外，在最初的 AD 研究中，抗 OX40（telazorlimab 和 rocatinlimab）和抗 OX40L（amlitelimab）也取得了有希望的结果。Telazorlimab在 IIa 期研究中显示出早期疗效，并且在剂量调整阶段，telazorlimab 的最高剂量达到了主要终点（即第 16 周 EASI 评分相对于基线的百分比变化） IIb 研究。最近一项rocatinlimab的 IIb 期试验证明，与安慰剂相比，第 16 周时所有剂量的疗效均显着，随后进一步改善。在为期 20 周的停药随访期间，接受较高剂量的患者表现出 EASI-75 反应维持率 >90%，这表明有可能改善疾病。该药物目前正处于 III 期研究中。在一项 IIa 期试验中，低剂量和高剂量的amlitelimab在第 16 周时显示 EASI 较基线改善了 80% 和 70%，而安慰剂246为 49%。amlitelimab 治疗 AD 和哮喘的 II 期研究正在进行中。
其他治疗方法，例如抗 IL-17/23、靶向 κ-阿片受体途径、拮抗 S1PR 和 P2X3 或抑制 PDE4。
5. 未来的治疗方法
目前大多数抗 2 型治疗策略和正在开发的策略均针对分子靶点及其促炎作用。需要进一步努力将 2 型炎症性疾病的治疗从对症治疗转向改善疾病治疗。
在过去的几十年里，在阐明导致 2 型疾病发病机制的多种遗传因素和相互作用的环境因素以及确定开发治疗方法的新药理学靶点方面已经取得了相当大的进展。特别是，全基因组关联研究的结果揭示了2型疾病的几个风险基因，编码上皮屏障的功能上重要的结构，包括FLG和几丁质酶，例如AMCase和YKL-40。
上皮屏障缺陷和微生物群失调是 2 型疾病的常见标志，可能导致治疗耐药、疾病恶化、多发病和慢性病。调节细胞参与过敏原耐受的诱导和维持，例如，Treg细胞和调节性 B 细胞（Breg细胞）通过产生 IL-10 和 TGFβ 来参与，并且抗体同种型从 IgE 变为 IgG4。在 2 型炎症中，调节性免疫细胞活性受损。旨在修复屏障、微生物组正常化、恢复调节细胞功能以及用双特异性抗体同时靶向多种细胞因子信号传导途径的新型治疗方法已被建议用来改善和/或补充生物制剂的靶向治疗。细胞扩增或回输分离的和离体工程化 Treg细胞，在临床前研究中显示出有希望的结果，尽管存在局限性。与单特异性抗体相比，IL-4Rα/IL-5双特异性抗体在哮喘小鼠模型中显示出对杯状细胞化生和支气管高反应性的额外抑制。
另一种新方法是针对负责 TH2 型淋巴细胞、ILC2 和其他免疫细胞产生 IL-4、IL-5 和 IL-13 的锌指转录因子 GATA3。在一项 II 期研究中，SB010（一种吸入式基于 DNAzyme 的 GATA3 拮抗剂）可降低过敏性哮喘患者在过敏原激发后的晚期和早期哮喘反应。
缓解疾病的治疗方法开始出现。在这方面，最近令人兴奋的进展是疫苗疗法的研究，这是一种通过诱导内源性中和抗体来靶向 IgE 或几种 2 型细胞因子的新方法。小鼠模型的临床前研究表明，IL-4/IL-13双重疫苗接种可能是过敏性哮喘的一种经济有效的长期治疗策略。IL-5 锚定嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞能够限制嗜酸性粒细胞分化及其杀伤，是严重嗜酸性粒细胞哮喘早期发展阶段的另一种有趣的新方法。肥大细胞和嗜酸性粒细胞的沉默以及肥大细胞的耗竭旨在关闭 2 型炎症的关键驱动细胞。这些方法目前正在 CU 中探索，CU 可以说是最依赖肥大细胞的 2 型炎症性疾病。它们在其他 2 型疾病中的应用将向我们展示肥大细胞和嗜酸性粒细胞的重要性，并确定将从这种治疗方法中受益的患者群体。
参考文献：s41573-023-00750-1
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