循序渐进｜听曲秀娟教授论结直肠癌诊疗的问题与对策|曲秀娟|治疗|直肠癌|美国临床肿瘤学会|胃癌|贝伐

结直肠癌作为消化系统的恶性肿瘤，其发病率在全球范围内呈上升趋势，给人类健康带来了严重威胁。晚期结直肠癌的姑息治疗一直是医学界关注的焦点，随着医学技术的不断进步，治疗现状也在不断发生变化。最近，我们邀请到中国医科大学附属第一医院肿瘤内科的曲秀娟教授，与我们一同探讨我国晚期结直肠癌的姑息治疗现状、发展趋势以及面临的问题，以期为患者提供更优化的治疗方案，提高生活质量，延长生存时间。

Q1：结直肠癌是消化系统恶性肿瘤之一，严重威胁人类健康。能否请您介绍一下我国晚期结直肠癌的姑息治疗现状和问题？

近年来，我国结直肠癌的发病率在逐年上升。由于结直肠癌发病隐匿，大多数患者被确诊时就已处于中晚期，失去了手术机会或手术后最终仍然会复发转移，需要进行姑息治疗。姑息治疗的主要目标是在保证生活质量的前提下延长生存。随着规范化诊疗的普及和基因检测技术的发展、一系列靶向药物的上市，晚期结直肠癌患者的生存时间进一步延长。如何合理地使用化疗药物、抗EGFR药物和抗血管生成药物是保证患者生活质量，延长生存需要解决的重要问题。

Q2：根据目前诊疗规范及您的临床经验，请您谈谈目前晚期mCRC姑息患者主要治疗路径情况？具体一二三线治疗目标有何不同？

目前，面对晚期患者首先要明确其基因型。比如MSI-H/dMMR的患者可应用免疫治疗，占比更多的MSS/pMMR患者mCRC患者的一、二线姑息治疗仍然以化疗±靶向为主，国内外指南中均以奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗方案，根据患者基因型和原发灶部位联合西妥昔单抗或者贝伐珠单抗。

一线治疗失败后建议更换化疗方案，奥沙利铂与伊立替康为主联合方案可互为一、二线。贝伐可跨线使用，西妥昔单抗不建议跨线使用。三线治疗方案主要包括靶向治疗、化疗。靶向治疗包括瑞戈非尼、呋喹替尼等小分子TKI和大分子西妥昔单抗（野生型患者），化疗主要包括以伊立替康为基础的化疗、曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）等。目前，免疫治疗也在晚期肠癌的治疗中进行探索，但其效果仍需进一步提升。

对于mCRC患者，一二线治疗的PFS对于OS的贡献最大。一二线治疗出现耐药后，患者状况可能出现快速恶化，并且由于治疗毒性等原因，相当一部分患者可能无法接受后线治疗。因此，如何将一二线治疗疗效达到最优、延缓进展就显得尤为重要，而经过一二线治疗后，由于患者身体状况普遍不佳，后续三线治疗侧重保障安全下控制疾病、延长生存为主要治疗目标。

Q3：按照一二线治疗侧重疗效、延长PFS和提高生活质量为主要目标，您认为现在一二线治疗方案上如何合理的排布？中国大样本真实世界研究-SALLY研究数据的发布，雷替曲塞为基础的联合方案在晚期结直肠癌患者二线治疗中给患者和临床实践带来怎么样的影响？

一二线治疗方案的合理布局，对提升疗效、延长PFS和提高生活质量有重要意义。首先，应依据精准医学规范用药，依据目前指南，MSI-H/dMMR患者的姑息治疗，优选免疫治疗；而对于大部分MSS/pMMR患者的姑息治疗，先明确基因型（RAS、BRAF）状态，然后明确部位，最终确定在奥沙利铂或伊立替康为主联合化疗方案基础上，联合什么靶向药物。

左半野生型患者优选联合西妥昔单抗，右半野生及全部突变患者优选联合贝伐珠单抗治疗。一线治疗失败后建议更换化疗方案，贝伐可跨线使用，西妥昔单抗不建议跨线使用。雷替曲塞作为特异性的胸苷酸合成酶（TS）抑制剂，与5-FU同一靶酶，不同结合位点，不完全交叉耐药。覆盖中国58家中心、超千例入组患者的SALLY真实世界研究，回答了国人二线使用雷替曲塞+伊立替康、联合不同靶向使用的效果等问题，联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗相比单纯化疗，可提升疗效，显著延长OS。该研究结果从临床角度说明了5-FU为基础的治疗方案的重复使用存在耐药的问题，而雷替曲塞的使用可以避免这一问题。

Q4：随着治疗药物不断发展，目前肠癌姑息三线治疗方案选择较丰富，按照保障患者安全、延长生存的主要目标来说，您认为三线及后线治疗如何合理地布局和使用？

晚期结直肠癌患者治疗的最终目的是延长患者生存、提高生活质量。目前mCRC的三线治疗主要包括靶向治疗、化疗，具体方案选择需要根据患者身体状况、肿瘤的分子特征、既往治疗方案及残留毒性等综合确定合适的三线治疗策略。

三线治疗方案的增多和策略的优化，使得患者三线进展后可再治疗的比例已大幅提升，且药物使用顺序不同，影响患者OS的长短，因此临床实践中，合理布局需关注三线及进展后再治疗方案的整体效果。

序贯治疗，就是一种综合考虑后线治疗合理布局的新思考。目前，晚期CRC患者常用序贯治疗模式主要有两种，靶向序贯靶向、靶向序贯化疗等。REVERCE研究数据显示，既往标准治疗失败且未接受过抗EGFR抗体治疗的转移性CRC患者在三线治疗中, 瑞戈非尼序贯西妥昔单抗与西妥昔单抗序贯瑞戈非尼的中位OS分别为17.4个月和11.6个月（P=0.0293）。2023年ASCO GI会议报告的一项研究发现，瑞戈非尼序贯TAS-102组与TAS-102序贯瑞戈非尼组的中位PFS分别为11.0个月和8.5个月，中位OS分别为14.9个月和13个月。

此外，毒性问题需予以关注。若患者既往应用抗血管药物时存在不良反应，如高血压、蛋白尿等，则在三线治疗中可考虑应用TAS-102进行化疗。若该患者经一二线治疗后骨髓功能极差，那么在三线治疗中更宜选择小分子的TKI。

Q5：治疗方案的疗效和安全性的平衡一直是临床决策的难点，目前指南和规范推荐了三线治疗方案，但三线治疗单药疗效并不理想，如何在保障安全的前提下，如何联合才能更好地提升疗效？

结直肠癌三线治疗的方案优化以及联合治疗给临床带来了新思考。近年来，不同机制引导下的联合用药方案在探索中不断完善，主要包括化靶联合、靶免联合等。

在化靶联合探索方面，Sunlight研究奠定了TAS-102+贝伐珠单抗作为三线化靶联合标准治疗方案。TKI联合化疗的疗效也有所提升。REMETY研究显示瑞戈非尼联合TAS-102剂量递增的试验中DCR达83.3%。中国真实世界数据也显示瑞戈非尼联合化疗的生存获益显著。靶免联合也有一些探索，但疗效仍需提高。