复杂制剂仿制药的中、美、欧监管要求（药学-非临床-临床）|仿制药|制剂|新适应症|注射液|紫杉醇|药学

FDA认为复杂制剂（complex products）主要指包含复杂的活性成分、复杂的辅料、复杂的递送途径、复杂的药物-装置联合制剂等。如果将生物药排除在外，这类产品还有一种名称，非生物复杂药物（non-biological complex drugs， NBCDs）。目前常见的NBCDs包括纳米制剂、脂质体、铁-碳水化合物复合物、聚合物胶束等。

这类制剂的仿制药开发与普通制剂在监管路径方面颇有不同。不同国家监管机构对这类制剂的药学、非临床和临床研究要求也有区别。本文结合具体产品和中、美、欧法规要求做下分享。

紫杉醇白蛋白纳米制剂

紫杉醇的水溶性比较差，传统的紫杉醇制剂需要加入蓖麻油，随之引入的问题是临床会出现比较严重的过敏反应。因此临床需要预防性给予类固醇或抗组胺药，以减轻过敏反应。新型的紫杉醇白蛋白纳米制剂（Abraxane）分别在2005年、2008年、2013年被FDA、EMA、NMPA获批上市。新型制剂不仅不含蓖麻油这类有毒溶剂，增强了耐受性，而且在非小细胞肺癌、乳腺癌中显示出更高的客观缓解率。对于这一复杂制剂仿制药的上市，FDA、EMA和NMPA分别要求开展哪些研究呢。

FDA要求提供体外药学对比和临床BE研究。要求无论在定量还是定性指标方面均需要与参比制剂（reference listed drug, RLD）保持一致。体外对比包括粒径分布、体外释放、白蛋白相关指标等。且受试制剂和RLD均需要开展三批次的对比，受试制剂至少有1批要达到商业批规模。临床需要开展单次给药、交叉设计的生物等效性研究，评估游离和总紫杉醇AUC、Cmax的一致性。未涉及非临床研究。

欧洲2019年批准了1个Abraxane仿制药，商品名Pazenir。根据本品的公开资料，为支持产品上市，开展了理化表征、体外解离、蛋白表征、紫杉醇与人血清白蛋白键合的一致性等体外对比。另外，考虑到该制剂在体内被血液稀释后很快解离，并与内源性白蛋白结合，通过大量体外试验证明了Pazenir与Abraxane体外解离、与白蛋白结合方面的一致性，豁免了本品的体内BE研究。另外，非临床研究方面，提交了文献资料和两项试验资料，分别是动物PK对比和抗肿瘤药效对比研究。

国内NMPA于2020年也发布了注射用紫杉醇（白蛋白结合型）仿制药研究技术指导原则（试行）。对于这类仿制药产品的药学研究、非临床研究和临床研究提出了明确要求。药学研究包括处方、制备工艺、质量研究（粒子形态、粒度和粒度分布、Zeta电位、紫杉醇结晶状态、紫杉醇与白蛋白的结合属性、体外崩解动力学等）。非临床研究则建议开展非啮齿类动物药代动力学对比研究，需分别考察结合型药物和游离型药物的暴露量，与参比制剂组的药动学参数进行对比。还需要开展体外与人血清白蛋白结合，在全血、血浆和模拟人血浆的体外药物结合释放特性的对比研究。另外，需要开展制剂安全性试验，并与参比制剂比较。临床则需要开展生物等效性试验。

脂质体类制剂

由于改善组织分布、降低毒性等优势，脂质体类药物渐受欢迎。在美国，首个上市的脂质体类仿制药物是盐酸多柔比星脂质体，于2013年获批上市。FDA有针对特定仿制药物的具体指南，仿制盐酸多柔比星脂质体需要在各种定性和定量指标上与RLD保持一致。当然，一些非关键成分如缓冲剂、抗氧化剂和防腐剂，如果证明不影响产品有效性和/或安全性，允许存在差异。而且，仿制药脂质体载药技术也需要采用硫酸铵梯度法。除了工艺、处方等一致性以外，还需要开展两项等效性研究。一项是临床BE（游离的和脂质体包括的多柔比星AUC和Cmax），一项是体外脂质体粒径分布的等效。要实现等效，其实需要开展大量的对比研究，比如多种实验条件下的至少3个批次的体外释放对比研究。另外，与紫杉醇白蛋白纳米制剂要求类似，受试制剂至少有1批要达到商业批规模。除了盐酸多柔比星脂质体，两性霉素B、枸橼酸柔红霉素、布比卡因或盐酸伊立替康脂质体的仿制指南也已经发布，要求大体类似。而且，按照FDA的要求，尚没有公布具体指南的脂质体类仿制药物，可以参照已经公布的其它脂质体产品执行。未提及非临床研究。

EMA要求开展系统的与RLD的对比研究。PK对比研究方面要求与FDA略有不同，EMA要求检测游离药物、脂质体包裹药物和/或总药物，而且仅评估AUC和Cmax是不够的，还需要评估分布和消除相关的参数。以两性霉素B和盐酸多柔比星脂质体为例，根据EMA特定产品的生物等效指南建议，药代动力学终点包括AUC0-t, AUC0-∞, Cmax, partial AUCs。partial AUCs更多是将AUC进行了拆分，以表征不同时间段的药物分布、释放和消除情况，比如两性霉素B脂质体建议评估脂质体包裹的两性霉素B的AUC0-10h和AUC10-last，以及非脂质体包裹形式两性霉素B的AUC0-24h和AUC24-last。这点与常规BE试验的要求不太一样。有资料提示，非临床体内对比研究很大可能也是需要的。毕竟紫杉醇白蛋白纳米制剂和脂质体类仿制药物的要求，大体上是类似的。不过，目前没有EMA批准的脂质体仿制药数据可供参考。

国内NMPA于2020年发布了盐酸多柔比星脂质体注射液仿制药研究技术指导原则（试行）。大体原则和思路与紫杉醇白蛋白结合型类似，开展与参比制剂的药学研究、非临床研究和临床研究的充分比对。不过，非临床研究部分的要求略有不同，脂质体药物要求开展非啮齿类动物PK对比研究、荷瘤鼠组织分布对比研究和制剂安全性对比研究。体现了监管机构对两类产品关注的侧重点不同，紫杉醇更关注体外血浆蛋白结合和人血中的释放，脂质体的风险则更多来自组织分布的差异。

醋酸格拉默

醋酸格拉默注射液是一种用于治疗多发性硬化症（MS）的药物，它是一种合成多肽的醋酸盐，由四种天然氨基酸混合组成：L-谷氨酸、L-丙氨酸、L-酪氨酸和L-赖氨酸。这类制剂的复杂性主要体现在这些合成多肽不能被充分表征。对于这类产品的仿制，FDA建议要与RLD在理化性质（包括组分）、多聚和解聚结构方面、生物学方面等均等效。而且，至少开展3批原研和3批自制品之间的比较。如果药学对比结果证明相似，有可能豁免体内BE研究。

EMA要求则有所不同，EMA认为除了开展详细的药学对比以外，还需要进行非临床和临床对比研究。非临床建议开展啮齿类动物的实验性变态反应性脑脊髓炎（EAE）、cell-based assay。临床研究则需要证明与参比制剂在安全性、有效性和耐受性方面的可比性。

NMPA未见针对该类产品的指南。

铁-碳水化合物复合物

铁-碳水化合物复合物是一种碳水-铁复合物的胶体溶液，由Fe（Ⅲ）-氢氧化物的聚合核心和碳水化合物组成的外壳组成，通常含有6-1000个铁原子，粒径为 8~30 nm。在体液环境中，铁-氢氧化物核心几乎不溶，外壳的碳水化合物（一般为糖类）可以增加内核的溶解性，增加铁核的粒子间距，防止纳米粒聚集，使药物维持稳定的胶体状态。同时还能控制铁核中活性铁的释放，防止铁中毒。这类产品包括含有右旋糖酐铁、阿魏醇、葡萄糖酸铁钠复合物、羧麦芽糖铁或蔗糖铁的胃肠外产品，适用于治疗缺铁患者。

FDA对这类产品的要求与脂质体类似，要求开展体内和体外BE研究。EMA在FDA基础上，要求开展非临床生物分布对比研究（A main distribution study including one or two genders with one to two dose levels and single administration showing comparability between test and reference products may be sufficient. Appropriate safety endpoints included in the design of the biodistribution study may be sufficient if there are specific safety concerns）。根据药学对比、非临床和临床BE结果，再决定是否需要开展额外的有效性、安全性方面的临床对比试验。NMPA未查到具体要求，可以参考下FDA和EMA的经验。

胃肠道局部作用复杂仿制药

司维拉姆口服制剂，是丙烯胺化合物的交联聚合体，用于治疗控制正在接受透析治疗的慢性肾病成人患者的高磷血症。口服后在胃肠道内水合膨胀成数倍于原体积的凝胶，胺根以质子化的形式存在。API方面，FDA鼓励申请人采用与参比制剂API相同的合成路线，即聚丙烯胺盐酸盐与环氧氯丙烷交联来生产碳酸司维拉姆。且需要对API的理化性质进行表征，包括交联度（即交联氨基与总氨基的比例）、质子化程度、总可滴定胺、粒径分布、元素分析、溶胀指数等。此外，还需要开展两项体外等效研究，分别是体外平衡结合研究和体外动力学结合研究。由于本品不存在系统吸收，所以不需要开展传统BE试验。

EMA除了FDA要求的药学相关对比以外，还要求开展临床PD对比研究，伴随安全性和耐受性对比。这类产品的仿制不涉及非临床研究内容。

NMPA虽没有出具针对这类药物的技术指南，但CDE魏赫等老师2023年发表过一篇《FDA胃肠道局部作用复杂仿制药的等效性评价》，可以参考下。文中不仅包括司维拉姆口服制剂，还包括硫糖铝、盐酸考来维仑、环硅酸锆钠三个胃肠道局部发挥作用的复杂仿制药的开发建议。

最后

不难看出，FDA、EMA和NMPA对于NBCDs这类产品的仿制药开发要求还是有些区别的。药学研究比如原料药合成工艺、处方组成、理化表征、质量研究、体外等效等方面的要求还是比较一致的。区别在于，FDA对于非临床的重视不如NMPA，EMA则处于二者之间。对于NMPA没有具体指南的药物，可以参考FDA和EMA的要求，也可以参考NMPA发布的同类型制剂要求。当然，鼓励提前跟监管机构进行沟通，确认开发策略。