10月30日，UCB 公告称，其抗tau阿尔茨海默病项目bepranemab 2期 TOGETHER （AH0003）研究未达到其主要终点。

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Bepranemab是一种重人源化的IgG4亚型的tau抗体，可特异性靶向tau的中间区域（氨基酸235-250），靠近微管结合区（MTBR）。与针对tau蛋白其他区域（如N端）的抗体相比，针对中间区域的抗体会更有效地干扰致病性聚集的tau蛋白的细胞间传播。

TOGETHER是一项全球多中心、双盲、安慰剂对照IIa期研究，旨在评估在为期80周的治疗期内，每4周静脉注射1次bepranemab（两个剂量水平）与安慰剂相比，治疗前驱期（占研究人群的40%）或轻度（占研究人群的60%）AD患者的疗效、安全性和耐受性。之后将进行为期48周的开放性扩展期研究，以及为期16周的安全性随访。

研究人员在马德里举行的阿尔茨海默病临床试验年会上展示了数据：在完整的研究人群中，主要终点未达到，但在关键次要终点，bepranemab 减缓了认知能力下降和 tau 蛋白积累的速度。在预定义的患者亚组中，在多个主要和次要结果指标（包括认知和功能）中显示出一致的治疗益处。

完整的研究人群

在整个研究人群中，与安慰剂相比，低剂量或高剂量 bepranemab 在主要终点第 80 周时临床痴呆评定量表总分总和 （CDR-SB） 总分（CDR-SB 是认知和功能的衡量标准）上未观察到有益影响。然而，在第 80 周时，在关键次要终点，bepranemab 治疗（45mg/kg 和 90mg/kg）：

  • 与安慰剂相比，将关键大脑区域的 tau 积累速度减慢了 33%-58%。
  • 与安慰剂相比，认知能力下降减缓了 21-25% - 阿尔茨海默病评估量表-认知分量表 （ADAS-Cog14） 总分基线与第 80 周之间的变化

亚组分析中的治疗效果一致

在两个预定义的亚组中，基线时的低 tau 负荷和 APOε4* 非携带者，在多个结果测量中观察到治疗益处。在包括基线时低 tau 的参与者或 APOε4 非携带者（约占整个研究人群的 50%）的事后亚组分析中，高剂量 bepranemab （90mg/kg）：

  • 与安慰剂相比，第 80 周关键大脑区域的 tau 积累速度减慢了 63%-67%。
  • 将临床疾病进展减缓了 29% - 通过基线和第 80 周之间 CDR-SB 的变化来衡量。
  • 根据次要/探索性终点，包括第 80 周时日常生活活动的测量，疾病进展减慢了 41-54%。

在由基线时高 tau 蛋白且也是 APOε4 携带者的参与者组成的亚组中，高剂量 bepranemab 治疗在几乎所有临床终点均未显示获益，对 CDR-SB、A-iADL-Q 和 ADCS-ADL 评分的影响优于安慰剂组。Bepranemab 具有可接受的安全性，并且通常耐受性良好。

UCB的发言人说，其他数据，包括每个剂量引起CDR-SB变化的量，将于2025年初公布。并表示，正在“评估下一步”，但没有透露具体细节。

目前还不清楚，如果 UCB 决定将贝帕单抗推进到关键性研究，可能会采用哪个终点。卫材和渤健的 Leqembi 以及礼来的 Kisunla 都使用 CDR-SB 作为其主要终点，但也包括不同版本的 ADAS-Cog 测量作为次要终点。两种获批药物在所有终点均出现统计学上的显著改善。

在公布这一结果前，UCB于10 月 22 日刚宣布合作伙伴基因泰克退回了bepranemab的全球权益。该药物是2020年7月基因泰克以1.2亿美元的预付款和高达20亿美元的潜在里程碑费用达成双方合作的。

尽管抗淀粉样蛋白抗体Leqembi和Kisunla已获得两项批准，但迄今为止，tau靶向药物研发仍存在困难。Biogen的gosuranemab、礼来的zagotenemab和AC Immune的semorinemab，三种tau靶向抗体在临床试验中失败，tau 靶向抗体治疗未来不明。

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