喜讯丨崔一民、向倩、徐玲、崔向丽团队关于CDK4/6抑制剂血栓栓塞风险研究取得新进展|向倩|崔一民|崔向丽|徐玲|治疗|肿瘤|血小板|血栓栓塞

编者按：2024年9月7日，北京大学临床药理研究所向倩教授、崔一民教授，北京大学第一医院甲状腺乳腺外科徐玲教授与首都医科大学附属北京友谊医院药剂科崔向丽副教授作为共同通讯作者，在肿瘤治疗领域权威杂志Cancer Treatment Reviews（中科院一区，9.6分）在线发表了题为“Abemaciclib increases the risk of venous thromboembolism in breast cancer: Integrate meta-analysis, pharmacovigilance database analysis, and in vitro validation”（阿贝西利增加乳腺癌静脉血栓栓塞的风险：综合荟萃分析、药物警戒数据库分析和体外验证）的论文。本文采用循证学、真实世界研究数据全面分析多个细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors, CDK4/6i）发生血栓不良事件的风险，为临床药物选择提供依据；通过体外实验首次证明发生血栓的机制是CDK4/6i促进血小板活化，建议有血栓风险的乳腺癌患者谨慎使用CDK4/6i，特别是阿贝西利。

研究背景

乳腺癌在所有年龄段妇女中的发病率及其全球负担逐年增加，占癌症总发病率的11.7%。近年来，CDK4/6i作为一种新型抗癌药物，通过对抗传统内分泌治疗的耐药，极大地改善了激素阳性乳腺癌的预后，成为激素受体阳性乳腺癌的一种新的治疗策略。

研究团队的临床药师在北京大学第一医院乳腺外科日常药学实践中发现多名使用CDK4/6i的乳腺癌患者发生血栓栓塞事件导致不良预后。研究团队对这一问题予以高度关注并进行了一系列深入挖掘。

研究方法与结果

研究团队通过荟萃13项临床试验和9项队列研究的6490名患者，发现CDK4/6i组和对照组分别有2.1%和0.7%的患者发生了静脉血栓；相比于安慰剂，阿贝西利和帕博西利显著增加了乳腺癌患者发生静脉血栓栓塞的风险。基于美国FDA不良反应数据库（FAERS）真实世界研究中的血栓栓塞总体发生率估计为4.2%；分析显示阿贝西利和瑞博西利显示静脉血栓栓塞信号。

图1：服用CDK4/6i的乳腺癌患者静脉血栓栓塞事件发生率

CDK4/6i导致血栓形成风险增加的机制尚未阐明，基于上述meta分析和FEARS数据库的分析结果，进一步探讨了CDK4/6i在体外对凝血功能和血小板功能的影响。研究发现阿贝西利进一步增强了诱导剂引发的血小板激活作用，特别是当胶原蛋白作为诱导剂时，这一效应随着药物浓度的增加而更加显著，而在哌柏西利和瑞博西利中未观测到对血小板功能的显著影响。这是国际上首次在实验室层面探讨CDK4/6i对血小板的影响。

研究团队采用方法学三角分析法，包括：（1）一项系统综述和荟萃分析，（2）FAERS不良数据库进行药物警戒研究，以及（3）验证CDK4/6i对体外凝血和血小板功能的影响。综合各项证据，研究团队认为使用阿贝西利的患者具有较高的血栓形成风险。

讨论与结论

这项研究有助于临床工作者实施风险最小化管理，如需要考虑 CDK4/6 抑制剂相关患者的 VTE 病史，或通过预防性抗凝剂预防静脉血栓栓塞事件。

图2：阿贝西利对不同激动剂诱导的人血小板活化的影响（A）胶原蛋白；(B)ADP;(C）凝血酶

临床药师团队长期深入病房参与药物治疗工作，是临床团队不可或缺的力量。临床药师是提供药学服务的重要医务人员，药学服务是卫生健康系统提供全方位、全周期健康服务的重要组成部分。药师团队以其丰富的现代药学知识为临床医生和患者提供和设计最安全、合理的用药方案。面对复杂的临床情况，药师为全体患者提供了个体化的用药指导和全程不良反应跟踪。不仅为临床医生和护士提供最精准、前沿的药品信息，更要通过深入的科学研究为临床治疗亟待解决的问题提供科学的解释和对策。临床药学学科不仅提升了对抗肿瘤药物引起的血栓风险的认识，也为全国范围内的肿瘤治疗提供了可借鉴的经验和策略。

北京大学药学院硕士研究生花曼祺、熊菲、种姗为该论文共同第一作者。该研究得到国家高水平医院临床研究基金（北京大学第一医院科技成果转化与孵化指导基金） 2023IR06、国家自然科学基金资助项目82073935、82274024的资助。

参考文献：https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2024.102827