『硬膜外镇痛』是一种安全有效的缓解分娩疼痛的方法，而凝血障碍是椎管内麻醉的禁忌症，会导致硬膜外血肿的风险增加。此次介绍一例严重VII因子缺乏（VII 因子水平低于10%）产妇接受硬膜外分娩镇痛的病例报告。
PART01
病例报告
一名患有严重的 VII 凝血因子缺乏症的32岁初产妇，在妊娠 32 周时前来接受麻醉科会诊。体重为90.7kg，身高为157.5cm。VII 因子水平为 6%（正常为50-150%），国际标准化比值（international normalized ratio，INR）为 2.0（正常为 0.9-1.2），有阳性出血史，月经量多且容易瘀伤。既往行鼻中隔修复手术史，为此曾预防性输注新鲜冰冻血浆（FFP）。
患者预施行阴道分娩，且拟行椎管内麻醉进行分娩镇痛。为此该患者在妊娠 36 周接受重组活化 VII 因子(rFVIIa)治疗，提前纠正凝血状态。
入院时进行了INR、FVII水平和旋转血栓弹力测定(ROTEM)，结果显示FVII水平为9%，INR 2.0，凝血酶原时间（PT）22.1 s（正常 9.1-12.0 s），活化部分凝血活酶时间 (APTT)为28.7 s（正常24-33s）。
基线ROTEM分析显示EXTEM凝血时间延长至109 s（正常为 43-82 s），使用 22 ug/kg rFVIIa（该患者为 2 mg）20分钟后行实验室检查，凝血状态得到完全纠正，FVII 水平为 577%，PT<10 s，INR<0.7，APTT 26s。
患者在 39 周零 3 天时因胎膜早破入院，入院时接受2 mg rFVIIa，20分钟后于L3-L4 椎管水平放置硬膜外导管，22 h后产下健康婴儿，定量失血量为400 mL。由于 rFVIIa 的半衰期约为 3 小时，因此在她的分娩过程中，每 3 小时监测一次INR，如果 INR ≥1.3，则立即给予 rFVIIa。产后，转为每 8 小时服用 2 mg rFVIIa，共服用 3 剂，后每 12 小时服用 2 剂，24 小时后再服用 1 剂。最后一剂 rFVIIa 后，口服氨甲环酸 1300 mg，每天 3 次，持续 2周。在此期间没有发生出血或血栓事件。
PART02
病理生理变化
『凝血因子Ⅶ』是一种由肝脏合成、维生素 K 依赖的丝氨酸蛋白酶，是血浆介导的凝血级联止血的外在途径中的第一个酶原。当与血管损伤时在内皮下组织中表达的组织因子 (TF) 接触时会被激活，在外源性凝血途径中扮演着关键角色。
凝血因子Ⅶ缺乏分为遗传性和获得性 2 类，其中遗传性疾病更为多见。遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症是一种常染色体隐性遗传病，多与因子Ⅶ基因突变有关，以出血症状、凝血酶原时间延长而部分凝血活酶时间正常以及因子Ⅶ活性降低为特点。获得性凝血因子Ⅶ缺乏症的病因包括严重败血病、恶性肿瘤、药物性、AIDS 及再生障碍性贫血等。
凝血因子Ⅶ在肝脏中合成，肾脏也能合成和储存，血循环中的纤维蛋白原及其降解产物能刺激因子Ⅶ合成。FVII 缺乏症的出血倾向各不相同，从比血友病更严重的形式到非常轻微的形式或无症状病例都有。重度指中枢神经系统或胃肠道出血或关节积血；轻度主要是皮肤粘膜症状；中度介于两者之间。凝血因子Ⅶ<2%时，并不一定有临床表现或仅有轻微的临床表现，而因子Ⅶ>5%亦可能出现严重的出血。
有学者认为，凝血因子Ⅶ活性水平与临床表型无明显相关性，而与基因突变的类型相关。
PART03
治疗及预防
国际上多中心前瞻性研究如 STER （seventreatment evaluation registry）及 IRF7（international registryon factor Ⅶ deficiency），表明Ⅶ因子替代治疗对于急性出血事件及预防围术期出血有效，包括补充新鲜冰冻血浆、凝血酶原复合物、重组活化的凝血因子Ⅶ等方法。但对无出血表现的患者，是否应常规行替代治疗尚有争议。
替代疗法 (RT) 的选择取决于：疾病的罕见性、产品的可用性和供应以及经济和地理因素。
由于因子Ⅶ半衰期较短，只有3~4 h，因此在出血较严重或手术时需频繁补充。新鲜冰冻血浆价格相对便宜，较容易获得，但频繁输注可能增加循环负担，还有可能导致输血相关疾病，且有效性欠佳。凝血酶原复合物的输注也会带来不必要的凝血因子。rFVIIa非常有效且风险小，但价格较高，目前常用的剂量为20 μg/kg。rFVIIa还可用于遗传性凝血因子Ⅶ缺乏症的预防性治疗。
rFVIIa 历来用于治疗带有抑制剂的血友病患者，因为抑制剂的存在会使因子替代产品无效。最初，人们认为它是通过增加凝血级联的 TF 相关外源途径的活性来发挥作用的。然而，现在人们发现rFVIIa 以不依赖 TF 的方式发挥作用，它与活化的血小板表面结合，从而增加 X 因子活性和凝血酶的产生。这导致其被用作非血友病出血性疾病的“通用止血剂”，例如血小板疾病、肝功能衰竭、大型手术和创伤以及先天性 VII 因子缺乏症。
rFVIIa 的剂量取决于具体的临床适应症，对于 VII 因子缺乏的患者，建议剂量为 15-30 ug/kg。基于对其他患有遗传性出血性疾病（因子 XI 缺乏、冯维勒布兰德氏病和血友病携带者）产妇的临床经验，血液科医生建议的剂量为 20 ug/kg。对于其他适应症和存在危及生命的出血的情况，建议使用更高的剂量。rFVIIa 可能引起血栓栓塞并发症，文献数据表明其发生率为 1-10%。然而，患有潜在血管异常、血管创伤、既往血栓事件、肝病、手术和不活动的患者的风险似乎更大。
据观察，该患者的 INR 在大约 12 小时（大约四个半衰期）内保持校正状态。这可能是由于该患者接受 22 mcg/kg 剂量后，因子 VII 水平出现巨大反应。分娩后继续使用 rFVIIa 是基于血液学家之前对其他妊娠遗传性出血性疾病患者进行分娩的经验，以尽量减少产后出血的风险。在最后一次注射 rFVIIa 后 8 小时开始使用氨甲环酸，以防止血栓风险增加。尽管她曾因鼻腔手术接受过血浆注射，但并未考虑注射血浆，因为注射血液制品存在风险，而且输血所需时间较长，而这在分娩过程中不切实际。
总体而言，通过经常检查 INR 并仅在必要时重新用药，可将血栓形成风险降至最低，既能维持止血，也不会增加该患者发生血栓的风险。然而，出血和血栓形成的风险无法从单个患者身上确定，需要更多的研究来确保这种方法不会增加超出临床可接受范围的风险。
目前关于因子Ⅶ基因突变类型的研究工作仍在进行，因子Ⅶ基因数据库的完善和新的遗传家系的发现，对该病遗传性的诊断、基因治疗及预后判断等具有重要意义。
参考文献
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