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转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）是一种由“转甲状腺素蛋白（TTR）”错误折叠导致其在组织（包括心脏、神经、胃肠道和肌肉骨骼组织）中异常沉积引起的疾病。ATTR主要累及心脏和外周神经系统（大部分患者死于心脏受累），具有进行性加重、临床表现多样、临床诊断及鉴别诊断难度大等特点，ATTR心肌病患者确诊后生存期一般仅有2~6年。目前ATTR心肌病患者的治疗选择十分有限。
Nexiguran ziclumeran（nex-z）是一种基于CRISPR/Cas9基因编辑疗法，靶向编码甲状腺素蛋白的基因，是通过全身给药或静脉注射来编辑人体内基因的候选CRISPR基因编辑疗法。此前，nex-z首次临床数据显示体内CRISPR/Cas9基因编辑疗法可有效重复给药，成功完成临床概念验证。
正在进行的2024年美国心脏协会（AHA）年会最新科学进展（Late Breaking Science，LBS）专场公布了nex-z治疗ATTR心肌病的疗效数据，表明单剂量的nex-z治疗ATTR心肌病，与转甲状腺素蛋白水平快速、持久降低相关。该研究结果同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。
这是一项1期开放标签试验，共纳入35例ATTR心肌病患者，所有患者均接受单次nex-z静脉输注治疗，并完成至少12个月的随访。其中50%的患者纽约心功能分级为Ⅲ级，31%属变异型ATTR心肌病。
研究结果显示，治疗第28天时转甲状腺素蛋白水平较基线降低89%，第12个月时降低90%。
▲转甲状腺素蛋白水平较基线的百分比变化（A）和平均值变化（B）趋势（图片来源：参考文献[1]）
治疗第12个月时，患者6分钟中位步行距离（评价患者的运动耐量）增加了5 m，92%的患者纽约心功能分级改善或无变化。
安全性方面，共有34例患者报告了不良事件，其中5例一过性输注反应和2例一过性转氨酶升高被认为与治疗有关，14例患者报告了严重不良反应事件，大部分与ATTR心肌病相关。
总之，该研究结果表明，单剂量nex-z与转甲状腺素蛋白水平快速、持续降低相关，且安全性可控。据文章表示，目前nex-z相关的MAGNITUDE 3期临床试验正在开展中，期待相关结果早日公布。
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参考资料
[1] Marianna Fontana,Scott D. Solomon, Jessica Kachadourian, et al. CRISPR-Cas9 Gene Editing with Nexiguran Ziclumeran for ATTR Cardiomyopathy. November 16, 2024. DOI: 10.1056/NEJMoa2412309
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