【写在前面】：本期推荐的是由洛阳骨科创伤医院（河南省骨科医院）、郑州市中医创伤医院等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF6.7）的一篇文章，揭示木犀草素通过激活PI3K-AKT信号缓解成骨细胞焦亡，拯救OVX引起的绝经后骨质疏松症。
【期刊简介】
【题目及作者信息】
Luteolin rescues postmenopausal osteoporosis elicited by OVX through alleviating osteoblast pyroptosis via activating PI3K-AKT signaling
背景
最近，成骨细胞焦亡被认为是骨质疏松症的潜在致病机制，尽管这还有待证实。木犀草素（Lut）是一种黄酮类植物化学物质，在许多中药方剂的抗骨质疏松作用中起着至关重要的作用。然而，其对绝经后骨质疏松症（PMOP）成骨细胞的保护作用尚未阐明。
目的
本研究旨在确定Lut通过缓解成骨细胞焦亡和维持成骨来改善PMOP的效果。
研究设计
本研究旨在研究Lut在细胞和动物模型中缓解PMOP的新机制。
方法
在每天灌胃10或20mg/kg体重的Lut的小鼠中建立卵巢切除诱导的PMOP模型。以每天灌胃0.104mg/kg体重的缬氨酸雌二醇片作为阳性对照，评估叶黄素对骨微观结构、代谢和氧化应激的影响。采用网络药理学分析和分子对接技术，研究Lut治疗PMOP的机制。随后，评估了Lut对PI3K/AKT轴、氧化应激、线粒体和成骨细胞焦亡的影响。在体外，将培养的MC3T3-E1（14）细胞暴露于含有/不含Lut的H2O2中，以检测其对PI3K/AKT信号通路、成骨分化、线粒体功能和成骨细胞焦亡的影响。
结果
我们的研究结果表明，与阳性对照药物类似，20mg/kg的Lut有效地减少了全身骨丢失和氧化应激，并增强了卵巢切除术诱导的骨代谢。网络药理学分析和分子对接表明，PI3K/AKT轴是一个潜在的靶点，氧化应激反应和核膜功能是关键机制。因此，研究了Lut对PI3K/AKT轴和焦亡的影响。体内数据显示，卵巢切除后PI3K/AKT轴失活，Lut恢复了关键蛋白质的磷酸化，从而重新激活了该轴。此外，Lut缓解了卵巢切除术引起的成骨细胞焦亡和线粒体异常。在体外，Lut干预减轻了PI3K/AKT轴和成骨的抑制，以及H2O2诱导的焦亡。此外，Lut减轻了ROS积累和线粒体功能障碍。LY294002（一种PI3K/AKT通路抑制剂）可以逆转Lut的作用，包括成骨恢复、抗焦亡和线粒体维持。
结论
综上所述，Lut可以通过激活PI3K/AKT轴改善线粒体功能障碍，缓解GSDME介导的焦亡，维持成骨，为PMOP提供了一种新的治疗策略。
图文摘要
【前言】
在女性更年期期间，雌激素戒断会加剧骨吸收，导致骨质流失和骨质疏松症。绝经后骨质疏松症（PMOP）是一种常见的骨代谢紊乱，发生在闭经后的女性身上，代表了最常见的骨质疏松症形式。PMOP的特征是低骨密度（BMD）、骨微观结构破坏和骨脆性升高，最终导致骨折（北美更年期协会，2021）。在中国大陆，40岁以上女性骨质疏松症的患病率为20.6%，椎体骨折发病率达到9.7%。目前的骨质疏松症治疗方式包括定期体育锻炼和药物治疗。一项研究表明，高负荷、低重复的力量训练可以显著提高绝经后骨量。用于治疗骨质疏松症的临床药物包括雌激素替代品、双膦酸盐和地诺单抗等。然而，这些药物主要抑制破骨细胞介导的骨吸收，长期治疗可能与局限性和次要作用有关。抗破骨细胞药物只能阻止进一步的骨质流失，无法从根本上增加骨量。因此，开发靶向成骨细胞以刺激成骨细胞介导的骨形成的药物是缓解当前骨质疏松症治疗局限性的一种有前景的策略。
木犀草素（Lut）是一种多效黄酮类植物化学物质，广泛存在于花卉（如菊花和木犀草属植物）、中草药（百里香、牛至、欧芹和薄荷）、蔬菜（西兰花、胡萝卜、甜椒和芹菜籽）和香料（茴香和豆蔻）中。它即使在非常低的浓度下也表现出强大的抗炎活性，并以其卓越的抗氧化能力而闻名，有效清除自由基并提供细胞保护。这些特性使其在许多中药制剂的抗骨质疏松方案中起着关键作用。Lut已被证明可以积极缓解糖皮质激素诱导的骨质疏松症，并对骨髓间充质干细胞产生影响。然而，其对PMOP中成骨细胞的保护作用及其确切的潜在机制仍然难以捉摸。因此，我们的研究旨在阐明Lut在骨质疏松症小鼠模型中的生物学影响，特别关注其对卵巢切除术（OVX）诱导的成骨细胞焦亡的影响和机制。在这项研究中，我们提出了一种假设，即Lut可以通过减轻OVX引发的成骨细胞焦亡来改善PMOP。我们的研究结果表明，Lut通过激活PI3K/AKT轴、减轻线粒体功能障碍和抑制成骨细胞焦亡来增强骨形成和恢复骨量。
【结果部分】
1.Lut可防止骨丢失，改变骨代谢和氧化应激。
2.PI3K/AKT信号通路可能是Lut在PMOP中的一个潜在靶点。
3.Lut刺激OVX小鼠的PI3K/AKT信号通路，并减轻OVX小鼠的成骨细胞焦亡。
4.Lut通过靶向PI3K/AKT信号通路促进成骨。
5.Lut刺激PI3K/AKT信号通路，减轻体外细胞焦亡。
6.Lut通过体外靶向PI3K/AKT信号通路来抑制焦亡。
7.本研究示意图显示：Lut通过激活PI3K-AKT信号缓解成骨细胞焦亡，挽救OVX引起的骨质疏松症。
【结论与讨论】
ut治疗依赖于PI3K/AKT的激活。在此，我们评估了Lut在细胞和动物模型中对PMOP的具体作用和分子机制。我们的研究结果显示，Lut减轻了雌激素缺乏诱导的小鼠PMOP和过氧化氢诱导的成骨细胞骨形成的抑制。此外，网络药理分析表明，Lut治疗PMOP可能与PI3K/AKT轴以及对氧化应激和核包膜的反应有关。机制研究表明，Lut显著激活PI3K/AKT轴，改善线粒体功能障碍，减少GSDME介导的焦亡。这些发现表明，Lut通过抑制GSDME介导的骨焦亡来促进成骨细胞介导的骨形成（图7）。总之，Lut有望作为PMOP的一种治疗策略，而靶向成骨细胞焦亡可能是抑制PMOP发病机制的一种新的治疗途径。
然而，我们的研究有几个局限性。首先，虽然在雌激素缺乏诱导的骨质疏松的成骨细胞中观察到GSDME调控的焦亡和半胱天pase3的激活，但我们没有使用焦亡抑制剂或GSDMme敲除小鼠来验证靶向焦亡的治疗潜力。此外，我们没有研究焦亡后成骨细胞的变化以及由于长时间喂养对骨形成的影响。作为我们小组持续努力的一部分，我们现在正在对这些问题进行进一步的研究。骨质疏松症的治疗在世界范围内仍然具有挑战性，因为传统的药物治疗，包括雌激素治疗，经常会导致严重的副作用。探索辅助药物的使用是一个需要进一步研究的领域，东西方医学的结合已被提出作为未来一种有前途的骨质疏松治疗方法。未来的研究应证实Lut作为雌激素治疗的辅助作用。
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