2024年发表于《Current Opinion in Green and Sustainable Chemistry》期刊上的综述《Recent advances exploiting reactive intermediates generated via continuous flow chemistry》精选了最近几年发表的采用连续流方式生成反应中间体的典型案例，讨论了流动化学领域生成和利用反应中间体的最新进展，特别是在光化学反应、低温序列和相关转化方面。
文中展现了连续流动方式在有机分子的合成中生成反应中间体的优势，包括反应器微型化、高热传递速率和质量传递速率，以及这些流程提供的额外好处，如安全性和可扩展性。
总而言之，综述强调了流动化学在合成化学中的重要性，特别是在生成和利用反应中间体方面。它不仅提高了合成过程的安全性和可扩展性，还通过提供更有效的合成路径，增强了过程的可持续性。随着技术进步，如机器学习及自动化工具的使用，流动化学将继续在化学合成领域发挥重要作用。
摘要
反应中间体是瞬态的、高能的物质，在有机分子的合成中扮演着关键角色。连续流动处理经常被用于在原位生成大量反应中间体，然后迅速将其转化为目标分子。反应器的微型化以及高热传递和质量传递速率是这些流动过程中被用到的关键特性，它们提供了额外的好处，如安全性和可扩展性。这篇简短的综述强调了流动化学领域中通过光化学反应、低温序列和相关转化生成和利用反应中间体的最新进展。
通过光化学反应生成反应中间体
光化学是通过激发底物或光催化剂来生成反应中间体的最流行手段之一，这些激发态的高能物质通过利用其活性可以触发多种转化。因此，流动化学与光化学的结合提供了额外的优势，这也解释了为什么光驱动反应在工业环境中引发了日益增长的兴趣。在流动装置中使用的透明管材的窄直径确保了光的完全穿透，均匀的照射和停留时间提供了选择性转化，避免了因过度照射导致的产物分解。因此，光化学流动方法已被用来生成多种反应中间体，在许多情况下，这些方法使得更直接的合成路线成为可能，这种情况下，特定波长的光子充当了无迹试剂等同物的角色。
碳烯是有机化学中最知名的反应中间体之一；然而，在批量模式下安全地生成它们并控制其后续反应是非常困难的。Ollivier团队最近强调了使用微型化流动装置通过二氮杂环丙烷的光解来生成碳烯。蓝光照射引发光解反应，生成苯甲基碳烯。紧接着，炔烃与苯甲基碳烯反应生成环丙烯产物，仅需要5分钟的短暂停留时间（图1）。Baumann团队报告了一种在流动模式下使用UV-A光（365纳米）激发含有炔烃的查耳酮来获得碳烯的替代方法。炔烃因此被转化为碳烯，与附近的芳香环反应，以区域选择性的方式产生复杂的环丁烯或环庚三烯产品，展示了流动化学在发现和探索新化学空间方面的价值。
图1：光化学反应生成反应中间体的示例
苯炔是另一种在合成化学中有多种应用的反应中间体。Baumann团队最近展示了如何利用芳基三嗪前体，通过流动光化学将这些物质分解成苯炔，以及CO2、N2和乙酰胺。重要的是，苯炔前体本身可以通过连续的光化学重排从硝基苯亚胺来生成，这使得这种材料可以克级规模获取。这也促进了在这些化合物和二级胺之间发现新的光触发的三嗪形成反应。
Tsuda团队展示了用氯仿和氧气进行连续光化学反应生成光气这一重要反应中间体的方法。 这种方法采用了低压汞灯，并展示了通过各种醇对光气进行下游捕获，以生成不同的碳酸盐产品。
芳基重氮盐是多功能的高能中间体，通常在流动模式下生成。Kappe团队最近的工作展示了通过Balz-Schiemann反应，将原位制备的重氮盐通过光化学转化为芳基氟化物。流动反应过程具备高产量和可扩展性的特点，这对于进一步的工业化发展是必需的。
Luisi团队展示了硫基自由基的生成和使用，以及它们与氮杂环丁烷在光化学硫醇-烯反应中的反应。相应的流动过程以高产量和出色的生产率提供了多种硫化氮杂环丁烷。Kappe团队报告了一种相关的光化学硫醇-烯反应，生成了原位的半芥子气，该气体在碱性条件下环化成在许多药物候选物中存在的硫吗啉砌块。
Brown团队最近的工作展示了一种光流动方法，安全消耗由降冰片烷衍生的重氮物质，这些物质经历Wolff重排及分子内环化生成双环[2.1.1]己烷-5-羧酸。这项研究还强调了在这些环状骨架上使用草酰氯进行不寻常的基于自由基的官能团化反应。
最后，Baumann团队最近披露了一种生成多功能酮亚胺的新方法，展示了异恶唑的光化学重排。反应性酮亚胺可以被分离或与水合肼原位反应，通过有效的杂环置换策略生成吡唑。
通过流动有机金属反应生成反应中间体
流动化学是安全有效地生成众多有机金属物的宝贵工具，其中反应器微型化以及出色的热传递和质量传递提供了比批量操作更优越的结果。流动化学推动了Yoshida等人开发的“闪化学”子领域的发展，它描述了无法在批量中进行的有机金属反应。至关重要的是，微结构流动装置在更高温度下操作，导致更快的反应速率，与快速混合一起，允许亚秒级停留时间和可扩展性，正如最近综述中强调的。
Kappe和Luisi团队报告了一个值得关注的案例，使用仲丁基锂从2,3-二溴丙胺原位生成锂化氮杂环丁烷（ABB-Li）。关键的是，流动过程在0°C下操作，ABB-Li的生成及其随后与各种亲电体的捕获在不到20分钟内完成（图2）。这种方法提供了多种张力氮杂环骨架，随后它们被用于医药化合物的兴趣在2022年被披露。同样，Baumann团队报告了使用甲基锂（MeLi）通过流动方式生成[1.1.1]螺桨烷(propellane)，及其随后通过光化学转化为有用的双环[1.1.1]戊烷（BCP）砌块。
图2：金属化反应产生反应中间体的示例
Matteson反应是一种令人印象深刻的有机金属转化，其中二氯甲烷或相关的单碳物质被锂化，然后与硼酸酯反应，产生一个酸根型配位化合物，其经历立体特异性的1,2-重排反应最终生成同系化产物。因此，锂化的二氯甲烷或类似物是一种关键的反应中间体， 在二聚或碳烯形成前需要迅速与亲电试剂反应。在批反应中，这需要非常低的温度（-78至-100°C），克级反应非常具有挑战性。Kirschning团队最近的报告展示了一个流动反应过程，以连续的方式安全地进行Matteson反应。使用Kenics混合器实现了出色的质量传递，以亚秒级的停留时间在-45至-20°C下生产同系化产品。Patheon的团队先前研究了一种生产规模级别的Matteson反应，在连续流动模式下生成公斤级的β-内酰胺酶抑制剂vaborbactam的关键中间体。
Bregent等人最近报告了使用二异丙基氨基锂（LDA）流动化锂化2,3-二卤吡啶。使用不同的2,3-二卤吡啶底物，在-60°C下用亲电试剂捕获正交锂化吡啶物质，或在亲电试剂捕获前用稍高的温度（-20°C）诱导卤素舞现象。
McGlacken团队展示了使用流动化方式进行酮的α-烷基化反应，LDA作为碱基。研究表明，可以在流动过程中实现更快、选择性更强的烷基化反应，不需要低温条件，而以可扩展的方式获得所需的产品。Kim等人利用3D打印的金属微反应器促进了双官能团化芳基卤化物的选择性锂-卤素交换反应，在高度选择性和高效的流动过程中得到一系列功能化的捕获产品。此外，Kim和Yoshida的一个重要研究展示了使用流动处理对四氢呋喃（THF）进行直接金属化及其随后与亲电试剂的捕获。施洛瑟碱（RLi + KOtBu）在闪化学条件下生成，在碱的作用下产生α-阴离子THF物质，避免了竞争环断裂的风险。
尽管上述案例研究展示了在流动模式下生成和利用的有机锂化合物的普遍性，Knochel团队最近的工作也强调了有机钠类似物的生成。将相应的氯化物（如2-乙基己基）溶液通过一个填充有钠颗粒（直径约1毫米）的柱子生成有机钠溶液，然后与不同的（杂）芳基溴化物反应，生成的中间体进一步与亲电试剂反应产生芳基钠物质。连续流动过程以安全和可扩展的方式生成了无钠金属的2-乙基己基钠溶液，随后应用于通过流动模式中的去质子化方法生成苄基钠物质。
最后，来自Genentech和Hoffmann-La Roche的一个团队展示了一种可扩展的流动方法，用于合成药物Divarasib的关键中间体。使用格氏试剂进行金属-卤素交换反应，然后与锌进行金属置换反应。最初的镁化反应在-10°C（30秒）下进行，随后在连续搅拌槽反应器（CSTR）中进行金属置换（-10°C，5-10分钟），形成了一个稳定且易于扩展的流动过程。
危险试剂和其他应用
除了光化学和金属化反应生成反应中间体之外，多项研究也报道了通过热、电化学或相关策略生成和使用危险试剂及相关的反应中间体。
2022年，诺华的Lehmann等人成功开发了基于流动的重氮化和叠氮化反应，作为药物砌块2H-吲唑的规模化路线的一部分（图3）。在处理重氮和叠氮中间体时，利用了流动反应器的显著特点，在环境温度下进行。随后，高温结合铜管反应器有助于中间体生成2H-吲唑，同时伴随着氮气的释放（120°C，8 bar）。
图3：连续流方式生成危险试剂的示例
亚硝酸叔丁酯（TBN）是一种常见的烷基亚硝酸酯，可用于各种重氮化和氧化反应。为了解决其制备过程中的放热和可扩展性风险，Maiti团队最近开发了一种专用的流动化学方法，使用HCl、NaNO2和叔丁醇作为试剂。这种方法允许短暂的1分钟停留时间，在氧气存在的情况下有效进行苯乙烯的硝化反应。N2O3是一种吸引人的具有原子经济性的亚硝化剂；然而，其使用需要严格的安全预防措施。Monbaliu团队利用流动化学从氧气和一氧化氮气体原位生成N2O3溶液，并展示了其后续在工业相关的杂环化合物如苯并三唑合成中的安全使用。其他最近在流动模式中利用反应气体的例子包括Kappe团队关于使用SF4作为脱氟化剂的报告，以及Nagorny团队利用SF6参与光敏氟化反应的方法。此外，已经披露了几种电化学氟化实验方案，包括Wirth团队关于原位生成二氟碘甲苯的研究，以及Lam等人详细描述的脱羧氟化方法。
2023年，Gou等人报告了抗病毒药物瑞德西韦的成功的5步连续流动合成。其合成中的关键步骤是在吡咯上进行Vilsmeier-Haack甲酰化反应，以合成吡咯-2-甲腈，这是该合成路线中的一个重要中间体。连续流动过程实现了具有高度反应性的Vilsmeier试剂的安全生成和消耗，减轻了由于热失控或压力增加的风险。
总结和结论
正如这篇简短的综述所展示的，连续流动处理在安全和可扩展地生成各种反应中间体方面仍然是一个极具吸引力的领域。常见的合成策略包括光化学和电化学、反应性气体以及高低温反应。研究人员可以利用大量反应中间体，这些中间体往往提供了更简洁和反应步骤经济的路线，从而增加了合成过程的可持续性。该领域过去的研究主要是利用已知的路线来生成传统的反应中间体，而最近几年的研究还特别强调了流动化学在发现和利用新方法方面的应用。这通常与在线分析和纯化工具结合，以生成高效的集成流动方法。预计未来的工作将进一步强调机器学习和自动化工具的使用，以加快这些发展；然而，毫无疑问，流动化学将继续是安全利用原位生成的反应中间体的关键工具。
期刊：Current Opinion in Green and Sustainable Chemistry
第一作者：Arlene Bonner
通讯作者：Marcus Baumann
通讯单位：University College Dublin
论文DOI：10.1016/j.cogsc.2024.100907
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