2′-O甲基化是在不同类型的RNA中发现的最普遍的RNA修饰之一。然而，参与甲基转移的酶的特性还没有很好地定义。迄今为止，纤颤蛋白（fibrillarin，FBL）是唯一已知的小核仁核糖核蛋白（snoRNP）2′-O-甲基转移酶。是否存在其他的snoRNP2′-O-甲基转移酶，以及它们在靶向RNA决定细胞分化和功能方面的功能有待阐明。
2024年11月21日，南开大学/中国医学科学院/北京协和医学院曹雪涛团队在Proceedings of the National Academy of Sciences（PNAS）在线发表题为“Identification of FBLL1 as a neuron-specific RNA 2'-O-methyltransferase mediating neuronal differentiation”的研究论文，该研究发现FBLL1样蛋白1 （FBLL1）是一种2′-O-甲基转移酶，并发现其促进神经元分化的功能。
该研究发现FBLL1是一个关键的snoRNP复合酶，在体外和体内都能将甲基转移到底物RNA上。此外，FBLL1表现出不同于FBL的2′-O-甲基转移酶位点选择性和组织特异性分布。FBLL1优先在大脑中表达，特别是在人类神经元细胞中，并通过GAP43信使RNA （mRNA）的2′-O-甲基化促进神经元分化。敲除FBLL1，而不敲除FBL，可降低GAP43 mRNA中2′-O-甲基化水平，降低GAP43蛋白的表达，最终抑制神经元分化。总之，该研究发现神经元特异性FBLL1增加了对神经生物学中RNA修饰的见解，并为理解健康和疾病中的2′-O-甲基化提供了线索。
RNA修饰是决定细胞分化和功能的关键，并参与各种生理和病理过程。它们是转录后RNA分子化学成分的变化。迄今为止，已经鉴定出超过150种不同的RNA修饰，包括最广泛研究的N6-甲基腺苷（m6A）。RNA修饰在转录后调控中的机制是复杂的，因为涉及多种RNA结合蛋白（RBP）活性，包括写入、擦除和读取。
最近，在正常器官发育和体内平衡的谱系命运决定过程中，RNA修饰成为基因表达的关键转录后调控因子，例如，m6A在大脑发育过程中显著增加，并表现出组织特异性调控。越来越多的研究将RNA修饰失调与多种疾病联系起来，包括癌症、感染、自身免疫性疾病和神经系统疾病。揭示RNA修饰的基本分子功能，识别负责书写、擦除或调节RNA修饰的蛋白质，将加深我们对生命的理解，并为干预人类疾病提供靶点。
2′-O-甲基化（Nm，其中N代表任何核苷酸）是几乎所有物种中非编码RNA和编码RNA中最普遍的RNA修饰之一。最近的数据显示，Nm也出现在低丰度的RNA中，如信使RNA （mRNA）和其他小核RNA。Nm被证明与RNA稳定性有关，也在更微妙的功能中发挥作用，如基因翻译；它们甚至与免疫逃避机制有关。然而，各种Nm位点的意义仍然知之甚少，Nm位点如何参与基因调控和mRNA翻译仍有待确定。
文章模式图（图源自PNAS）
尽管经过数十年的努力，Nm相关RBPs的身份仍未得到很好的定义，这限制了对Nm精确生物学作用和功能的进一步了解。与m6A和其他甲基化类型不同，没有发现去除Nm的蛋白质。2′-O-甲基化残基的形成通过两种机制实现：要么是独立的酶，要么是盒C/D小核核RNA （snoRNA）引导的核糖核蛋白（RNP）复合物。最近发现了几个独立的2′-O-甲基转移酶，扩大了对不依赖于snoRNA的核糖甲基化的认识。例如，FTSJ3被鉴定为通过TRBP （TAR RNA结合蛋白）募集的HIV的2′-O-甲基转移酶，以避免先天免疫感知。同时，纤原蛋白（FBL）是唯一报道的盒C/D snoRNA引导蛋白复合物中的2′-O-甲基转移酶。考虑到Nm的重要性和广泛分布，以及众所周知的用于m6A修饰的蛋白质复合物，可能存在其他依赖于Nm的小核仁RNP （snoRNP）酶，这需要探索。
该研究通过质谱（MS）鉴定了FBL样蛋白1 （FBLL1）为aNm转移酶。在体外和细胞中，FBLL1与盒C/D snoRNA和其他核心蛋白形成snoRNP复合物后，将甲基转移到底物RNA的核糖部分的2'-羟基上。与FBL相比，FBLL1在不同组织中表现出不同的底物位点特异性和表达水平，因此具有不同的生物学功能。研究结果表明，FBLL1在神经元细胞中富集，并通过介导GAP43 mRNA的Nm修饰，通过增加GAP43蛋白的表达来促进神经元的分化。
参考消息：
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2406961121
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