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胶质母细胞瘤（glioblastoma）是一种侵袭性非常高的恶性脑瘤，患者诊断后的生存时间约为10~13个月，5年生存率只有5%~10%。随着靶向疗法和细胞疗法的发展，一些肿瘤类型获得了全新的治疗手段，但胶质母细胞瘤却显得格外“顽强”，临床数据显示，这两类疗法对胶质母细胞瘤患者的生存率几乎没有积极影响。而常规疗法，例如手术、化疗和放疗的效果也并不理想，科学家亟需找到一种全新的治疗方式，来拯救胶质母细胞瘤患者的生命。
就在本周，《自然》杂志上的一篇论文展示了一种名为Gliocidin的分子，其代表着杀胶质母细胞瘤素（类似的组词还有杀菌素bactericidin）。在过去，血脑屏障是药物进入大脑内部发挥作用的一大壁垒，但作者发现Gliocidin不仅拥有强大的血脑屏障穿透性，还可以精确地靶向肿瘤细胞发挥作用。其能通过抑制胶质母细胞瘤DNA和RNA的生成来促进细胞应激和死亡。这种高效的大脑渗透性和肿瘤特异性也让Gliocidin拥有了极为广阔的应用前景。
根据论文，Gliocidin当之无愧属于“万中无一”的分子，作者以多个致癌基因型的胶质母细胞瘤为基础，通过高通量筛选从一个包含20万个化合物的分子库找到了Gliocidin。在细胞测试中，Gliocidin既能有效杀伤胶质母细胞瘤，又不会影响正常的胚胎成纤维细胞生存。
与常规药物阻止有丝分裂的方式不同，Gliocidin通过降低细胞内部鸟嘌呤核苷酸的水平，来打破核苷酸平衡来引起死亡。本质上来说，Gliocidin是一种前药（prodrug），因此它要经历几个关键分子参与的代谢过程后，才能最终发挥作用。
当Gliocidin进入胶质母细胞瘤的细胞内部后，就开启了一段特殊的旅程，它遇到的第一个关键角色是烟酰胺磷酸核糖转移酶（NAMPT），这种酶会给先将gliocidin转变成gliocidin单核苷酸，随后第二种酶——烟酰胺核苷酸腺苷转移酶1（NMNAT1）会接手改造任务，进一步将gliocidin单核苷酸转变成GAD+，后者是一种特殊的Gliocidin腺嘌呤二核苷酸。
▲一系列代谢步骤会激活Gliocidin的抗肿瘤能力（图片来源：参考资料[2]）
或许你曾听过烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+），作为一种广泛参与各种生化反应的辅酶，它在细胞代谢中的名声非常大。但GAD+出现后，就会夺过一些NAD+的风头，GAD+可以作为一种NAD+类似物来与IMPDH2酶结合，并抑制酶的活性。原本IMPDH2酶负责生成鸟嘌呤核苷酸，在GAD+的扰乱下，鸟嘌呤核苷酸产出急剧下降。另一方面，腺嘌呤核苷酸的生成并没有受影响，如此一来细胞的嘌呤核苷酸平衡被打破，DNA的合成能力下降，细胞最终因复制应激而死亡。
作者在胶质母细胞瘤小鼠模型中发现，Gliocidin可以随着血液穿透血脑屏障，随后逐渐在大脑的外周组织中逐渐累积。接受Gliocidin治疗的小鼠，肿瘤进展发生减缓，小鼠生存率会得到显著提升，并且在缺乏T细胞的情况下，Gliocidin仍然能产生有效的治疗效果。
▲Gliocidin可以进入大脑，提升胶质母细胞瘤小鼠的生存率（图片来源：参考资料[1]）
除此之外，现有的一些药物也能帮助Gliocidin疗效再上一个台阶，比如化疗药物temozolomide可以提升NMNAT1的表达，这相当于给Gliocidin的激活添上了一把火。小鼠实验也表明，两种分子联合使用可以进一步延长肿瘤小鼠的生存时间。
评论文章指出，“未来，Gliocidin需要进一步开展实验，来确认其对免疫系统的影响，比如是否会抑制免疫反应。解决这些问题后，Gliocidin将有望成为极具潜力的胶质母细胞瘤新药，让攻克这种难治肿瘤成为可能。”
参考资料：
[1] Chen, YJ., Iyer, S.V., Hsieh, D.CC. et al. Gliocidin is a nicotinamide-mimetic prodrug that targets glioblastoma. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08224-z
[2] Molecule enters brain to target tumours. Retieved November 22, 2024 from https://doi.org/10.1038/d41586-024-03556-2
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