药物中的残留溶剂指在原料药或辅料的生产中及制剂制备过程中使用的，在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。药物中含有的很多残留的有机溶剂对人体健康都有一定的危害，因此，控制药物中的残留溶剂是保证上市药品安全的重要研究内容之一。随着对残留溶剂毒性研究的不断深入，对其安全性认知越来越深刻，对其质控的手段和方法越来越完善，尤其在原料药质量研究中，对残留溶剂的控制成为一个关键性的质控项目。
ICH制定的“Q3C杂质:残留溶剂的指导原则”将药品生产和纯化过程中常用的73种有机溶剂按照其对人体和环境的危害程度分为以下4类。
一．第一类溶剂：应避免使用的溶剂。
人体致癌物，疑为人体致癌物或环境危害物。
二．第二类溶剂：应限制使用的溶剂。
非遗传毒性动物致癌或可能导致神经毒或致畸性等不可逆毒性，或可能具有其他严重的但可逆毒性的溶剂。
三．第三类溶剂：低毒性溶剂。
对人体低毒的溶剂，无需制定接触限度。第三类溶剂的PDE为每天50mg，限度为5000ppm，无须论证即可接受。
四．第四类溶剂：尚无足够的毒理学数据的溶剂。
将一些尚无适当毒性数据，无PDE值，生产厂在使用时应提供这些溶剂在制剂中残留水平的合理性论证报告。
残留溶剂对人体是有害的，因此，必需控制其残留量，这是各国药典的基本要求。那么，对于新研发的、药典中没有收录的药品，需开发出合适的残留溶剂分析方法，通常用气相色谱法测定，现总结了一些气相色谱方法开发的步骤和相关经验。
一．依据药物生产工艺确定待测目标物。
对于合成药物，应该找出整个合成步骤涉及的所有物料，包括起始物料、溶剂、过程中添加的试剂、助剂等；发酵产品在发酵过程中也可能添加某些有机试剂，发酵完成后，发酵液的酸化、沉淀、过滤、洗涤、结晶等过程中也会用到有机溶剂；起始物料本身也可能带有残留溶剂；溶剂本身混有的少量有机杂质，比如来自石化产品生产出的甲醇、乙醇、丙酮、环己烷等可能含有苯；起始物料、中间体、溶剂、试剂及最终产品可能发生降解，产生具有挥发性的有机小分子等，这些都需要考虑。
二．查阅文献资料，获取信息。
药物生产中用到的溶剂种类虽然较多，但范围相对固定，如甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、环己烷、四氢呋喃等，不同的药物合成一般会用到其中的几种。
中国药典中有针对各种药品的检验方法，如果某药品性质与药典中描述的相似，可以参考药典方法做出调整。美国药典也收载了几个残留溶剂的通用检测方法，包括水溶性、非水溶性和某些特殊药品残留溶剂的检测方法，都是值得参考的。
三．药物中残留溶剂分析方法开发。
1．溶剂的选择
水溶性药物的首选溶剂是水，若是水不溶性药物，可以通过配制不同pH值的缓冲液使药物得到最大程度的溶解，但是要避免使用无机酸，如盐酸、硫酸等溶解药物，因为这些酸同样会腐蚀色谱柱。非水溶性药物可以选择DMF、DMSO、NMP、DMAC等万能溶剂。
2．色谱柱的选择
（1）固定相的选择
固定相的选择一般按照“相似相溶”原理，常用气相色谱柱固定液种类见下表。
（2）柱长和内径的选择
柱长增加，分离度增大，对分离有利，但柱长增加也使传质阻力增大，色谱峰区扩展加剧，分析时间延长，因此，在确保一定分辨率的条件下应尽可能使用短色谱柱。
3、柱温的选择
柱温对分离度的影响比较复杂，兼顾分离度和分析速度两个方面。
（1）等温：对于溶剂个数小（1-3个），且各溶剂沸点差异不算很大，此时可选择等温法，比如50℃保持10-15分钟；
（2）程序升温：对于溶剂个数多（大于5个），且各溶剂沸点差异较大，此时可选择程序升温法，比如40℃保持10分钟，以10℃/min速率升至180℃，保持5分钟。
经典程序升温见下表。.
4、载气种类的选择
载气种类的选择应考虑三个方面：载气对柱效的影响、检测器要求及载气性质。
(1)载气摩尔质量大，可抑制试样的纵向扩散，提高柱效；
(2)载气流速较大时，传质阻力项起主要作用，采用较小摩尔质量的载气(如H2、He)，可减小传质阻力，提高柱效；
(3)在载气选择时，还应综合考虑载气的安全性、经济性及来源是否广泛等因素。
载气的选择与检测器有关，参考下表对载气进行选择。
5、检测器的选择
（1）含碳氢化合物，优先选用FID检测器；
（2）如含电负性基团（F/Cl/Br）且含CH量少，选用ECD电子捕获检测器；
（3）含有非碳氢化合物组分时，且对检测灵敏度要求不高，通常选用TCD检
热门跟贴