本文系基于公开资料撰写,仅作为信息交流之用,不构成任何投资建议。
生物医药的璀璨星空中,PD-1抑制剂无疑是最耀眼的那颗星,既照亮了无数肿瘤患者的希望之路,也铸就了K药(Keytruda,帕博利珠单抗)的“药王”之路。2023年,K药凭借250亿美元的销售额取代修美乐登顶全球销售“药王”,默沙东也借此力压BMS,一举成为肿瘤领域无可争议的新霸主。
在默沙东此前公布的Q3财报中,K药延续18%的高增长,共实现营收216.46亿美元,占默沙东总营收的44.6%。对于默沙东而言,其最重要的事情就是进一步延续K药的增长趋势,通过联用的方式抢夺更多的市场,争取在2028年专利悬崖到来前,确立固若金汤的竞争护城河。
然而,势如破竹的K药却在今年遭遇康方生物依沃西单抗(PD-1/VEGF双抗)的当头棒喝。在今年世界肺癌大会上,康方生物披露依沃西单抗“头对头”战胜K药的临床数据,成为全球首个在单药头对头III期临床研究中证明疗效显著优于K药的药物。
尽管如此,但业界不少专家却依然双抗的未来趋势持保留态度,直至默沙东从礼新医药引进与依沃西单抗同靶点的LM-299的全球权益,才让业界意识到,原来PD-1/VEGF双抗似乎真有机会颠覆PD-1所形成的市场格局。
01
默沙东终于出手
打败K药的依沃西单抗,是全球首个进入临床研究的PD-1/VEGF双抗,适应症覆盖肺癌、消化道癌、乳腺癌、头颈癌、肝细胞癌、结直肠癌等多种癌症。
依沃西单抗秉承“单药双靶点”特性,使其阻断肿瘤微环境中PD-1免疫检查点的同时,还能抑制VEGF介导的血管生成,从而切断肿瘤的营养供应和转移途径且具有更高的亲和力。从机制上看,依沃西单抗具备比PD-1单药更佳疗效的潜力。
为了证明依沃西单抗比PD-1疗效更佳,康方生物在2022年11月启动了依沃西单抗单药对比K药单药一线治疗PD-L1表达阳性(PD-L1 TPS≥1%)的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)的注册性III期临床研究,并以随访两年的PFS结果作为主要终点。也正是这项实验,验证了依沃西单抗的价值。
早在今年5月31日,康方生物就发布了一则最新临床进展:依沃西单抗单药对比K药III期临床达到无进展生存期(PFS)的主要研究终点。并在随后9月的2024世界肺癌大会上,公布了挑战K药III期临床HARMONi-2数据。
数据显示,在意向治疗人群(ITT)中,依沃西单药相较于K药显著延长了患者无进展生存期(PFS),显著降低患者疾病进展死亡风险。具体而言,AK112组和K药组的mPFS(中位无进展生存期)分别为11.14个月和5.82个月;PFS HR(风险比)为0.51(P<0.0001),即相较K药,AK112组疾病进展死亡风险降低达49%。
这意味着依沃西单抗成为全球首个且唯一在III期单药“头对头”临床研究中打败了K药的药物。
可对于康方生物的数据,默沙东并未给出足够的重视,其首席医学官Eliav Barr在2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)会议上公开表示,依沃西单抗可能是另一种治疗选择,这对患者来说是个好消息。但问题是,默沙东也做过很多K药联用VEGF抑制剂的肺癌研究,其中很多临床都取得了PFS阳性的结果,但难以在总生存期(OS)实现。
或许也正是因为默沙东的“嘴硬”,让很多人对依沃西单抗依然存疑,但随着默沙东的主动布局,让依沃西单抗的价值得到了“官方认证”。
11月14日,默沙东宣布与礼新医药完成了一笔总金额达33亿美元的BD交易。默沙东将以5.88亿美元的预付款和27亿美元的里程碑付款的价格,获得开发、制造和商业化礼新医药LM-299的全球独家许可,而LM-299正是一款靶向PD-1/VEGF的双特异性抗体,目前正在中国进行I期试验,处于患者招募阶段。
5.88亿美元的首付款,甚至比康方生物依沃西单抗当年的5亿美元还要多,足以跻身中国药企BD首付款前五,从这足以看出默沙东对于PD-1/VEGF靶点的重视。
或许PD-1/VEGF靶点尚未全面“头对头”战胜K药,可从默沙东的实际动作看,它确实选择用真金白银来重磅布局这一新兴靶点。
02
先行者已经布局
默沙东布局PD-1/VEGF靶点确有里程碑意义,但其却并非最早布局这一靶点的国际药企。
早在今年8月,美国公司Instil Bio公司就与宜明昂科达成BD合作,以超20亿美元价格引进后者PD-L1/VEGF双抗IMM251、CTLA-4单抗IMM27M两条管线的海外权益。虽然总金额惊人,但两款药物的首付款却仅为0.5亿美元,因此并未在行业中引起太大的波澜。
就在默沙东宣布与礼新医药合作的前一天,另一家中国创新药企普米斯宣布与美国BioNTech公司达成股权收购协议。根据协议条款,BioNTech将以8亿美元预付款收购普米斯100%已发行股本,此外还将根据约定的条件额外支付最高1.5亿美元的里程碑付款。
普米斯成立于2018年,满打满算也不过仅有6年时间,但却以高达9.5亿美元的“天价”卖身,其背后的原因就在于PD-L1/VEGF双抗的价值。在普米斯8个已经进入临床阶段的产品中,今早最快的正是已经进入临床III期的PD-L1VEGF双特异性抗体(PM8002)。
对于BioNTech而言,其收购普米斯的原因很简单,那就是希望借助PM8002成功切入肿瘤赛道。BioNTech最为人熟知的还是2020年与辉瑞合作研发的全球首款mRNA 新冠疫苗BNT162b2,凭借新冠疫苗的成功,BioNTech成功跻身MNC行列。但在新冠疫苗之外,BioNTech却并没有太多拿得出手的产品,因此它才会不惜花费重金收购普米斯。
在收购普米斯之前,BioNTech就在2023年11月,以5500万美元的首付款,以及超10亿美元的开发、注册和商业里程碑付款以及分级销售提成,获得了普米斯PM8002在全球(大中华区除外)的开发、生产和商业化权利。这次合作也奠定了BioNTech最终收购普米斯的信任基础。
而让BioNTech下定决心拿下普米斯的,或许是康方生物AK112与K药头对头成功的III期数据,让其看到了PD-(L)1/VEGF双抗所展现出的潜力。本次交易完成后,BioNTech不仅获得了包括PM8002在内的普米斯全部候选药物管线,还获得了其双特异性抗体药物开发平台的全部权利,以及其在南通建设的产业化生产基地。
PD-(L)1/VEGF靶点的价值正在释放,先行者已经开始布局。
03
双抗接棒PD-1?
PD-1药物的出现让肿瘤治疗从化疗、放疗、靶向治疗进入到免疫治疗时代。
2015年—2023年,全球PD-(L)1的市场规模从15.5亿美元,增长至395.5亿美元,年复合增长率达到51.24%。据QY Research统计及预测,PD-(L)1药物的市场仍将保持增长,预计2030年将达到641亿美元,2024—2030年的年复合增长率为7.0%。
一众PD-(L)1产品中,默沙东的K药和BMS的O药通过不断拓展适应症,长期占据PD-1药物75%以上的市场份额。尤其是默沙东的K药,如同PD-1药物的图腾,一直引领着行业的发展方向。
不过,从整体来看,PD-(L)1市场确实出现了增长放缓的迹象。尤其是随着O药、K药的核心专利将在2027年及2018年到期,同类药物数量激增必将导致市场高度同质化,产品价格因竞争下降,市场规模也将受到影响。以临床试验数量来看,PD-(L)1抑制剂相关注册性临床试验数量在整个肿瘤领域中的占比从2018年巅峰的40%,逐年下降到2024年的24%左右。
这些数据表明,PD-(L)1的红利正在慢慢消退。而依沃西单抗“头对头”战胜图腾K药,以及默沙东重磅出击布局PD-1/VEGF双抗后,市场的关注点迅速汇聚到PD-(L)1VEGF双抗领域,同时也开启了一扇通往新竞争舞台的大门。
对于已经布局PD-1或者想要布局PD-1的企业而言,PD-(L)1/VEGF双抗可能是他们又一次新的竞争机会。尤其是当前国内PD-1市场竞争已十分激烈,除已有16款PD-(L)1产品获批上市外,临床试验登记数量累计超650条,涉及企业超150家,其中超180条处于III期临床阶段。
相比之下,PD-(L)1/VEGF的竞争则没有那么激烈。据不完全统计,目前在研的国产PD-(L)1/VEGF双抗共有17款,4款处于临床II期,3款处于临床III期,3款处于临床I期。进展较快的包括:荣昌生物RC148、天士力圆祥B1962、三生制药SSGJ-707、宜明昂科IMM2510、礼新医药LM-299、明慧医药MHB039A、神州细胞SCTB14等。
尽管依沃西单抗“头对头”战胜K药仍有争议,但默沙东重磅布局PD-1/VEGF双抗却是不争的事实,极有可能引起产业对于PD-(L)1/VEGF靶点关注度的提升。按照目前跨国药企纷纷到中国“扫货”的趋势来看,其他几款PD-(L)1/VEGF双抗也有望成为下一个重磅交易的对象。
PD-(L)1/VEGF双抗全面接棒PD-1?这种趋势或许已经开始了。
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