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2024 年 12 月 5 日，阿斯利康宣布，美国FDA批准Imfinzi (durvalumab，度伐利尤单抗) 的新适应症上市申请，用于治疗在同时进行铂类化疗和放疗（cCRT）后病情未进展的局限期小细胞肺癌 (LS-SCLC) 成年患者。
IMFINZI 是目前唯一获批用于局限期和广泛期小细胞肺癌的免疫疗法，主要基于3期ADRIATIC 试验数据，上述数据在2024 年美国临床肿瘤学会年会上进行了公布，随后发表在《新英格兰医学杂志》上。
关于3期ADRIATIC试验
ADRIATIC 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的 III 期临床试验，旨在评估 cCRT 后未进展 LS-SCLC 患者接受度伐利尤单抗联合/不联合 tremelimumab 巩固治疗的疗效和安全性。患者随机接受度伐利尤单抗 1500mg（D）、度伐利尤单抗1500mg + tremelimumab 75mg（D + T）或安慰剂（PBO）治疗，直至研究者确定疾病进展或出现不可耐受的毒性，或最长治疗 24 个月。结果显示：
PFS 显著延长 7.4 个月：D 组 vs PBO 组的PFS 的中位随访时间分别为 27.4（0.0-55.4） vs 27.7（0.0-55.8）个月，中位 PFS分别为：16.6 个月（10.2-28.2）vs 9.2 个月（7.4-12.9），HR=0.76（95%CI 0.59-0.98），P=0.02。两组的 18 个月及 24 个月 PFS 率分别为 48.8% vs 36.1%、46.2% vs 34.2%。
OS 显著延长 22.5 个月：D 组 vs PBO 组的 OS 的中位随访时间分别为 37.2（0.1-60.2） vs 37.2（0.7-60.9）个月，中位 OS分别为：55.9 个月（37.3-NE） vs 33.4 个月（25.5-39.9），HR=0.73（98.321%CI 0.54-0.98），P=0.01。两组的 24 个月及 36 个月 OS 率分别为 68.0% vs 58.5%、56.5% vs 47.6%。
与安慰剂相比，度伐利尤单抗将死亡风险降低了 27%（P=0.0104），将疾病进展或死亡的风险降低了 24%（P=0.0161）。
在安全性上，D 组 vs PBO 组的最高 3/4 级所有原因引起的 AE 发生率分别为 24.4% vs 24.2%；AEs 导致停药或死亡的患者比例分别为 16.4% vs 10.6%、2.7% vs 1.9%。此外，D 组和 PBO 组中任何级别的肺炎 / 放射性肺炎发生率分别为 38.2% 和 30.2%（最高 3/4 级为 3.1% 和2.6% ）。
关于度伐利尤单抗
度伐利尤单抗是一种人源单克隆抗体，可与 PD-L1 蛋白结合，并阻断 PD-L1 与 PD-1 和 CD80蛋白的相互作用，从而对抗肿瘤的免疫逃避策略并释放对免疫反应的抑制。
除LS-SCLC外，度伐利尤单抗也是目前仅有的一款被批准用于不可切除的III期非小细胞肺癌患者，在同步放化疗后疾病未发生进展情况下使用的免疫疗法，也是全球公认的标准治疗方法。
目前，度伐利尤单抗正在作为单一疗法和与其他抗癌疗法联合用于治疗 SCLC、NSCLC、乳腺癌、膀胱癌、多种胃肠道和妇科癌症以及其他实体瘤患者。
自首次获批以来，Imfinzi 的销售额一路上涨。2023 年全球销售额达 42.37 亿美元。2024 年前 9 个月，全球销售额为 34.63 亿美元，为阿斯利康产品管线中收入前三的当家产品。
关于LS-SCLC
根据 GLOBOCAN 2022，中国年新发肺癌患者约106 万人，美国新发肺癌约23 万人。小细胞肺癌（SCLC）占比约15%-20%。SCLC恶性程度高，早期极易发生远处转移，确诊时多为晚期，预后极差。基于放疗在SCLC 治疗中的地位，分成LS-SCLC和广泛期（ES-SCLC）。LS-SCLC 和ES-SCLC 分别占SCLC的比例为1/3 和2/3。因此，预计中国每年新发LS-SCLC患者约6 万人，美国每年新发LS-SCLC患者约2 万人。
对于不适宜手术或拒绝手术的LS-SCLC患者，标准治疗手段为同步放化疗（cCRT）。尽管患者会对最初的放化疗有反应，但大多数都会出现疾病复发。根据2017 年发表在Lancet 的CONVERT 研究结果显示，接受同步放化疗的LS-SCLC患者，OS 为25-30 个月，5 年生存率为31%-34%。
关于PD-(L)1抑制剂的市场
自2014年Keytruda和Opdivo获批以来，欧美市场先后已有10款PD-(L)1获批用于已在肺、肾、肝、皮肤等约10+个癌种并成为基石疗法。根据IQVIA，2023年，PD-1/PD-L1在皮肤、肾、肝、肺癌（所有分期、所有治疗线数）的市占率分别为>70%、56%、54%、41%。
根据IQVIA，2019年及2023年，全球PD-(L)1市场规模分别为240亿美元及520亿美元，占全球肿瘤药物市场的比例从16.2%提升至23.3%；预计至2028年，全球PD-(L)1市场规模有望超过900亿美元，占全球肿瘤药物市场比例为22.0%。
在全球范围内，默沙东Keytruda、BMS Opdivo、罗氏Tecentriq、阿斯利康Imfinzi是最主要的4款PD-1/PD-L1。2023年财报，4款PD-(L)1的净销售额合计超过450亿美元，其中Keytruda净销售额250亿美元，占比59%。
从开发策略上，与默沙东在临床设计上扬长避短的方式不同，阿斯利康采用多项临床广泛覆盖的方式，具体包括：1）巩固III期非小细胞肺癌优势，从辅助/新辅助到转移性肺癌全面拓展覆盖；2）布局PD-(L)1双抗以及新机制的联用药物（TROP2 ADC、NKG2A单抗、CD73单抗）以通过两种思路分别升级；3）在一线转移性非小细胞肺癌中，纳入鳞状及非鳞状两种组织病理类型。
参考资料
1、Cheng Y, Spigel D R, Cho B C, et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in limited-stage small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2024, 391(14): 1313-1327.
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