基石药业：披露潜在“同类最佳”抗ROR1 ADC首次人体试验最新研究数据|人体试验|基石药业|实体瘤|抗体|新适应症|淋巴瘤|肿瘤细胞

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近日，基石药业在第 66 届美国血液学会年会（ASH 2024）上，披露CS5001单药治疗晚期淋巴瘤的最新临床数据。CS5001是一款以受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）为靶点的抗体偶联药物（ADC），也是首个在实体瘤和淋巴瘤中均观察到临床疗效的ROR1 ADC，具有潜在“同类最佳”的治疗潜力。

关于最新研究数据

本次披露的最新进展的试验是一项首次人体 (FIH) 1a/1b 期研究，以评估 CS5001 在晚期 B 细胞淋巴瘤和实体瘤患者中的安全性、药代动力学特征和抗肿瘤活性。入组的33 名晚期 B 细胞淋巴瘤患者（11 名霍奇金淋巴瘤 [HL] 和 22 名非霍奇金淋巴瘤[NHL]）无论 ROR1 表达状态如何，均接受了 6 个剂量水平 (DL)（33.5 至 156 μg/kg）的治疗。

结果显示：

在疗效上，

所有剂量水平的客观缓解率 (ORR) 为 48.4%；在 13 名可评估患者中，DL8 (125 μg/kg) 的 ORR 明显更高，为 76.9%。
对于HL，从DL5（50 μg/kg）及以上剂量观察到客观缓解，其中10例可评估DL 5-9患者中有3例完全缓解（CR）和3例部分缓解（PR）（ORR：60.0%）。在3例可评估患者中，从DL8（125 μg/kg）剂量观察到2例CR和1例PR。
对于NHL，从DL7（100 μg/kg）及以上剂量观察到客观缓解，其中16例可评估DL 7-9患者中有3例CR和6例PR（ORR：56.3%）。在 10 名可评估患者中，DL8（125 μg/kg）的 ORR 明显较高，为 70.0%。

在安全性上，

32 名 (97.0%) 患者至少经历了一次治疗引起的不良事件 (TEAE)；17 名 (51.5%)患者出现 ≥ 3 级 TEAE。最常见的 (≥20%) TEAE 是贫血 (n=15, 45.5%)、AST 升高 (n=11, 33.3%)、低钾血症 (n=9,27.3%)、食欲下降 (n=8, 24.2%)、白细胞计数减少 (n=8, 24.2%)、GGT 升高、发热、血小板计数减少、低蛋白血症 (n=7, 各 21.2%)。
29 名 (87.9%) 患者发生治疗相关TRAE；15 名 (45.5%)患者发生 ≥ 3 级 TRAE。最常见 (≥20%) TRAE 为贫血 (n=13, 39.4%)、AST 升高 (n=10, 30.3%)、食欲下降 (n=8, 24.2%) 和白细胞计数减少 (n=8, 24.2%)。

关于CS5001

CS5001由人类抗 ROR1 IgG1 单克隆抗体组成，该抗体具有独特的设计，使用肿瘤特异激活的吡咯并苯二氮卓（pyrrolobenzodiazepine, PBD）前毒素载荷（Payload）和连接子(linker)。2020年10月，基石药业以3.5亿美元的总金额与LegoChem Biosciences达成合作，获得了CS5001在韩国以外的权益。

CS5001只在到肿瘤，被肿瘤细胞内吞后，在溶酶体中其连接子被在肿瘤细胞中高表达的特异性酶切割释放PBD前毒素，继而PBD前毒素在肿瘤细胞内被激活，从而杀死肿瘤细胞。这种连接子加前毒素的“双控”机制有效地减少与传统PBD载荷有关的毒性问题，而获得更大的安全窗口。此外，CS5001利用定向偶联技术获得精准的药物抗体比率（DAR），便于实现均质生产及大规模生产。

临床前研究表明，CS5001 在各种淋巴瘤和实体瘤模型中均具有强效抗肿瘤活性。

根据2024 ASCO披露的CS5001的Ⅰ期数据，显示该药物在前九个剂量水平（7至156 μg/kg）的剂量限制性毒性（DLT）的评估中，未观察到DLT，且未达到最大耐受剂量（MTD）。已观察到的药物相关不良事件大多为1级或2级（评价标准NCI-CTCAE v5.0），表明CS5001针对多线经治的晚期实体瘤和淋巴瘤均能表现出良好的耐受性和安全性。药代动力学数据表明CS5001的暴露量与剂量成正比，且ADC和总抗体的暴露量相似，表明CS5001 ADC在血液循环中具有出色的稳定性。

目前，CS5001的全球多中心试验在美国、澳大利亚和中国同步进行。公司将于近期启动涵盖多瘤种、具有注册潜力的1b期剂量扩展研究。

关于靶向ROR1 ADC

人源ROR1包含细胞外部分、跨膜区和细胞内区域；细胞外部分包括免疫球蛋白样结构域（IG）、富含半胱氨酸结构域（CRD）和Kringle结构域（KD）。CRD通过与配体Wnt5a结合来调节非经典WNT信号传导，KD介导ROR1与其他受体如ROR2的相互作用。细胞内部分包括一个酪氨酸激酶结构域、两个富含丝氨酸/苏氨酸的结构域和一个富含脯氨酸的结构域，富含脯氨酸的结构域通过募集SH3结构域来激活细胞迁移和增殖信号。富含丝氨酸/苏氨酸的结构域与衔接蛋白发生物理相互作用减少凋亡。

ROR1可通过介导非经典Wnt信号通路的信号传递，在多种生理过程中发挥重要作用，其中包括调节细胞分裂、增殖、迁移和细胞趋化。Wnt5a是典型的非经典Wnt信号通路的激活因子，参与NF-κB亚基p65的磷酸化，激活肿瘤细胞中NF-κB通路，促进细胞迁移和侵袭、EMT、癌转移等。作为Wnt5a的受体，ROR1参与激活肿瘤细胞NF-κB通路。

在儿童和成人阶段，ROR1在正常组织中表达量很低或几乎不表达，但在多种实体瘤和血液瘤中却存在差异化的高度表达；多项研究发现，ROR1在其他血液学恶性肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和边缘带淋巴瘤中表达异常。此外，在多种实体瘤中，ROR1已被证明与癌细胞存活和增殖有关。

目前已开发的靶向ROR1抗癌疗法，包括单克隆抗体、抗体偶联药物、双特异性抗体以及CAR-T疗法等多种治疗模式。据不完全统计，目前在研靶向ROR1 ADC约二十余种。

关于基石药业

基石药业成立于2015年底，是一家专注于抗肿瘤药物研发的创新驱动型生物医药企业。截至目前，公司已成功上市4款创新药、获批18项新药上市申请（NDA）以及9项适应症；当前研发管线均衡配置了潜在同类首创或同类最佳的ADC、多特异性抗体、以及免疫疗法和精准治疗药物在内的16款候选药物。

2024年8月，基石药业公布2024年中期业绩，2024年上半年收入达 2.5亿元，归母净利润达1570 万元，现金储备达8.1亿元。

放眼2024 年下半年及2025 年，公司催化较多；其中，舒格利单抗在欧洲和英国一线治疗Ⅳ期NSCLC 的MAA正式批准，预计将在包括西欧在内的多个其他国家和地区建立商业化合作。CS5001 在国际学术会议上披露临床安全性及疗效数据，于2024 年启动具有注册潜力的Ⅰb 期试验；其中多款创新品种，如CS2009（PD-1、CTLA-4和VEGFA三抗）、CS5006（ITGB4 ADC）、CS5005（SSTR2 ADC）、CS5007（EGFR/HER3 ADC）、CS2011/CS5007等均有望于2024年或2025年提交IND申请。