Arrowhead：公布靶向CFB siRNA疗法积极临床数据，CFB降幅高达 90%！|临床数据|介导|免疫|受体|溶血|补体

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2024年12月11日，Arrowhead Pharmaceuticals（“Arrowhead”）公布了在研药物ARO-CFB的1/2a 期临床研究中期结果。

ARO-CFB是针对补体因子 B（CFB）开发的RNA 干扰 (RNAi)治疗药物，研究显示，采用该药物后溶血活性和替代补体途径的功能活性几乎完全受到抑制。

关于最新研究数据

AROCFB-1001是一项正在进行的 1/2a 期剂量递增研究，旨在评估 ARO-CFB 在多达 66 名正常健康志愿者 (NHV) 和补体介导的肾脏疾病患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。

在研究的第 1 部分，NHV 将接受一剂或两剂 ARO-CFB 或安慰剂。在研究的第 2 部分，患有 IgAN 的成年患者将接受ARO-CFB。

截止2024 年 11 月 15 日，结果显示：

循环中CFB 蛋白剂量依赖性减少高达90%，持续时间超过 3 个月；其中，采用单剂量400 mg后平均减少 90%，采用两剂量100 mg后平均减少 90%。

根据 Wieslab AP，单剂量和多剂量 ARO-CFB 导致替代途径活性几乎完全被抑制。其中，单剂量 200 mg和 400 mg后，到第 4 周平均减少100%；两剂量 100 mg和 200 mg后平均减少 92% 和 100%。

通过 AH50 测量，单剂量和多剂量 ARO-CFB 导致替代途径溶血活性几乎完全被抑制。

总体耐受性良好，没有出现导致研究或研究药物中止的治疗突发不良事件(TEAE)，大多数 TEAE 严重程度较轻。

关于ARO-CFB

ARO-CFB旨在降低CFB在肝脏中的表达，目前正在开发用于作为补体介导的肾脏疾病（如免疫球蛋白 A 肾病 (IgAN)）的潜在治疗方法。

临床前研究显示，ARO-CFB可使食蟹猴体内的CFB和Bb蛋白降低约98%。

在猴子中，沉默CFB选择性地降低了替代途径的活性，同时使总补体活性保持不变。

此外，沉默CFB选择性地减少了通过替代途径介导的膜附着复合物（MAC）的形成。

关于靶向CFB的药物

补体系统是先天免疫系统的一部分，补体由经典通路、替代通路和凝集素通路三种途径之一激活，产生一系列蛋白水解裂解，以增强免疫反应或形成膜攻击复合体(MAC)。C1处于经典通路的上游，C3属于三条通路的汇集点，而C5则位于通路末端。在正常情况下，血管内溶血由CD59阻断，CD59能阻止补体反应的最后一步，即阻止在靶细胞上形成孔的MAC。倘若患者红细胞缺乏，将CD59连接至其表面的GPI锚而导致血管内溶血；靶向末端补体C5能阻止MAC复合物的形成，阻断血管内溶血。

补体因子B是一种丝氨酸蛋白酶，是调节补体旁路途径级联反应的必需蛋白，在此过程中，补体因子B 被补体因子D分解为两个亚基 Ba 和 Bb。Bb 与C3b 一起形成了替代途径的C3 转化酶 C3bBb，然后形成C5 转化酶（C3bBbC3b），最终形成膜攻击复合物。

据不完全统计，目前针对补体因子B开发的在研药物近30种，研究类型涵盖小分子抑制剂、单抗、反义疗法、RNAi等。

关于IgAN

免疫球蛋白A肾病（即IgA肾病/IgAN）是一种免疫复合物引起的肾小球肾炎，通常表现为血尿、蛋白尿及进展型肾衰竭。IgAN虽然被认为属罕见病，但却是全球原发性肾脏疾病的最常见原因。IgAN与肾脏炎症、血尿及蛋白尿有关。患者最终会进展为肾衰竭或终末期肾脏疾病（ESRD）；在整个疾病过程中，多达50%的患者需要进行透析或肾脏移植。

全球及中国IgAN患者人数未来预计保持相对稳定。根据弗若斯特沙利文报告，全球IgAN患者人数由2016年的887.64万人增加至2020年的926.69万人（包括中国的220万人）。预计全球IgAN患者总数将于2025年达到973.06万人（包括中国230万人），并于2030年达到1,016.52万人（包括中国237万人）。

根据艾昆玮测算，2020 年到2025 年，全球IgA 肾病治疗药物市场预计将从5.67 亿美元增至 11.96 亿美元，CAGR 达16.1%。预计到 2030 年全球 IgA肾病治疗药物市场总规模将达到数十亿美元甚至更高水平。

目前IgAN的治疗方案仍以支持治疗以及缓解症状为主，支持治疗主要以血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）控制血压以降低尿蛋白，糖皮质激素、免疫抑制剂等也被用于长期的治疗。当前治疗方案可能伴随较多的副作用，并且临床效果有限。

Iptacopan（伊普可泮，商品名：Fabhalta）于2024年8月获FDA加速批准用于降低成人IgA肾病（IgAN）患者的蛋白尿水平；Iptacopan是一款口服、强效、选择性、小分子FB抑制剂，通过作用于补体系统C5末端通路的上游；它可能在治疗多种替代通路功能异常导致的疾病同时，不影响其它补体通路介导的对微生物入侵的免疫反应，降低患者受到感染的风险。
Nefecon是一种布地奈德的缓释制剂，也是第一款获FDA及EMA批准上市，用于治疗IgAN的药品，通过在回肠派尔集合淋巴结处释放布地奈德进行治疗。该药物于2023年11月在国内获批，云顶新耀拥有在大中华区的开发权。
Sparsentan是一种双重内皮素血管紧张素受体拮抗剂(DEARA)，靶向阻断内皮素A受体和血管紧张素II亚型1受体通路，能够保护肾小球足细胞，防止肾小球硬化和系膜细胞增生，并减少蛋白尿产生；它是首个获批的IgA肾病非免疫抑制疗法。

关于Arrowhead

Arrowhead致力于开发通过抑制致病基因来治疗难治性疾病的药物。利用广泛的RNA化学成分组合和高效的给药模式，Arrowhead疗法可触发RNA干扰机制，快速、深入、持久地敲除目标基因。

Arrowhead的TRiM技术平台：能使siRNA分子精确地传递到特定组织。TRiM平台根据需要为每个候选药物优化4个组件：具有序列特异性稳定化学性质的高效RNAi trigger；高亲和力靶向配体；各种接头和化学成分；增强药代动力学的结构。TRiM平台采用模块化的方法，允许不同的化学成分进行交换，以期达到最好的治疗效果。

目前，Arrowhead的产品主要靶向肝、肺、肌肉，适应症覆盖乙肝、代谢、心血管疾病等领域。