创胜集团：首次公布新型LIV-1 ADCs用于治疗三阴性乳腺癌的研究数据|三阴性|乳腺癌|创胜集团|抗体|治疗|肿瘤细胞

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今日，创胜集团于2024年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，发表了基于人源化LIV-1抗体的新型抗体偶联药物（ADC）MDA-MB-468（ADC-1）和MCF-7（ADC-2）的最新临床前研究结果。

关于ADC-1和ADC-2

创胜集团基于研发的48D6，一种专有的新型人源化抗LIV-1单抗，开发了MDA-MB-468和MCF-7；采用糖基转移酶介导的特定位点偶联，两款基于拓扑异构酶 I 抑制剂的抗体偶联药物的药物-抗体比（DAR）均为4，但采用了两种不同的拓扑异构酶 I 抑制剂载荷。作为对照，公司还合成了一种具有相同特定位点偶联和药物-抗体比的，基于MMAE的抗体偶联药物（ADC-3）。

在体外，ADC-1和 ADC-2对人类LIV-1表达的肿瘤细胞展现了与SGN-LIV1A类似物（DAR4）或ADC-3相似且特异的细胞毒活性；在体内，ADC-1和 ADC-2展现出远高于SGN-LIV1A类似物的最大肿瘤细胞杀伤能力。此外，ADC-1和ADC-2均展显出强大的旁观者效应。

体内药理研究结果表明，在人类LIV-1转染的MDA-MB-468（一种TNBC肿瘤模型）中，ADC-1和ADC-2展示出剂量依赖且相较于SGN-LIV1A类似物更强的抗肿瘤活性。

具体来看，

第30天时，在3 mg/kg剂量下，肿瘤生长抑制率 (TGI)% 分别为：ADC-1 92.4%、ADC-2 94.7%、SGN-LIV1A 类似物 57.0%、ADC-3 68.5%；总体缓解率（ORR），即肿瘤体积相较于基线减少50%，SGN-LIV1A类似物或ADC-3的ORR为0%，而ADC-1和ADC-2的ORR分别为40%和70%。
在6 mg/kg剂量下，第42天时，ADC-1和ADC-2的ORR分别为90%和100%，完全缓解率（CR）分别为90%和100%。
3 mg/kg或6 mg/kg剂量下，ADC-1或ADC-2没有显著影响小鼠体重。

关于靶向LIV-1 ADC

LIV-1，又称SLC39A6或ZIP6，属于锌转运蛋白SLC39A家族。该家族包含14个成员，可分为4个亚家族，即ZIP-I（ZIP9）、ZIP-II（ZIP1-3）、gufA（ZIP11）和 LIV-1（ZIP4-8，ZIP10，ZIP12-14）。

LIV-1主要功能是将锌离子从细胞外转移至细胞内，且是酶、转录因子和信号分子发挥作用机制中的关键蛋白。LIV-1在组织的表达具有异质性，主要表达在激素控制组织中，且表达对雌激素水平敏感。近年来，研究发现LIV-1在乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、宫颈癌和肝癌等多种肿瘤细胞中高表达，但在正常组织有限表达。

在分子机制上，LIV-1在肿瘤发生过程有待进一步阐明。由于信号转导及转录激活因子３（STAT3）和锌指蛋白（Snail）是上皮间质转化（EMT）通路的主要标志物；LIV-1是STAT3的下游靶基因，促进锌指蛋白Snail的入核。而Snail基因可降低与细胞黏附有关的基因表达，在上皮细胞转化为间质细胞的过程中起重要作用。因此，LIV-1可通过影响Snail表达，调节细胞分化过程。

据不完全统计，目前在研的LIV-1药物约十余种，其中针对ADC的研究有8种。

Ladiratuzumab vedotin（SGN-LIV1A）是Seagen开发的一款ADC，由LIV1靶向人源化IgG1单抗SLC39A6和Seagen经典的mc-VC-MMAE偶联而出，DAR值为4。2020年9月，Seagen与默沙东就包括SGN-LIV1A在内的两款ADC达成最高42亿美元的合作；然而，默沙东在发布2023H1财报时，宣布降低开发ladiratuzumab vedotin的优先级。
BRY812是博锐生物采用CysLink不可逆化学偶联技术平台开发的靶向LIV-1 ADC，通过高度稳定的连接子，将LIV-1靶向抗体与小分子毒素偶联。2023年7月，BRY812在国内获批临床；临床前研究显示，相比于其他同类药物，BRY812具有更稳定的循环稳定性，能在肿瘤中有效释放载荷的同时增强ADC循环稳定性，显著减少毒素的脱落和交换，具有良好的安全性及更优的治疗窗。

关于三阴性乳腺癌

三阴性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体ER、孕激素受体PR和人表皮生长因子受体2（HER2）表达均为阴性的一类乳腺癌，约占全部乳腺癌的15-20%。与其他乳腺癌亚型相比，三阴性乳腺癌是一类异质性很强的疾病，常见于年轻女性，具有分化差、侵袭性强、更早且更易发生复发转移的特点，其治疗的主要目标是延缓疾病进展，延长生存时间，改善患者生活质量。

对于TNBC（激素受体阳性HER2低表达乳腺癌患者可参照三阴性乳腺癌治疗）推荐化疗或化疗联合免疫治疗，一线治疗失败后，应首选ADC治疗。