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2024年12月16日，Viridian Therapeutics（“Viridian”）公布了3期THRIVE-2临床试验的积极顶线数据，该研究评估了静脉注射 (IV) 抗胰岛素样生长因子 1 受体(IGF-1R) 抗体 veligrotug 治疗慢性甲状腺眼病 (TED) 患者的疗效和安全性。

VRDN-001最初由赛诺菲研发，用于治疗肿瘤。Viridian引进其全球权益，开发甲状腺眼病适应症，泽纳仕生物则从Viridian引进VRDN-001的中国权益。

消息发布当日，Viridian Therapeutics 股价飙升20.7%，收于21.54美元。

关于3期THRIVE-2临床试验

THRIVE-2共招募了188 名患者，随机分配到 veligrotug（n = 125）和安慰剂（n = 63）；该患者群体自 TED 发病以来的平均时间约为 69.8 个月。研究主要评估在输注 5 次 veligrotug 后，15周时间点的疗效。

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关键数据包括：

  • 眼球突出反应率 (PRR)：veligrotug患者为 56%，而安慰剂患者为 8%（安慰剂调整后为 48%，p < 0.0001）。PRR在所有时间点均具有统计学意义，包括仅一次输注后 3 周的反应。

  • 眼球突出度平均减少：采用veligrotug 的患者的眼球突出度从基线平均减少 2.34 mm，而安慰剂患者减少 0.46 mm（安慰剂调整后为 1.9 mm，p < 0.0001）。

  • 复视缓解：56% 的veligrotug 患者达到复视缓解，而安慰剂患者为 25%（安慰剂调整后为 31%，p = 0.0006）。注射两次后，6 周内观察到起效。

  • 复视完全消失：32% 的veligrotug 患者完全消除了复视，而安慰剂患者的比例为 14%（安慰剂调整后为 18%，p = 0.0152）。仅注射两次后，6 周内就观察到快速起效。

  • CAS 减少到 0 或 1：54% 的 veligrotug 患者在 CAS 上达到最大或接近最大治疗效果，而安慰剂患者为 24%（安慰剂调整后为29%，p = 0.006）。

  • CAS 平均减少：在基线时 CAS ≥ 3 的患者中，veligrotug 患者的 CAS 平均减少 2.9 分，而安慰剂患者减少 1.3 分（1.6 分安慰剂调整，p < 0.0001）。

  • 总体反应率：56% 的veligrotug 患者实现了总体反应，而安慰剂患者为 7%（50% 安慰剂调整，p < 0.0001）。

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  • 总体耐受性良好：Veligrotug 总体耐受性良好，安全性与先前研究一致。大多数不良事件 (AE) 较轻，94% 的veligrotug 治疗患者完成了治疗过程。

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  • 听力障碍发生率低：安慰剂调整后的听力障碍不良事件发生率为 9.6%（veligrotug 患者发生率为 12.8%，而安慰剂患者发生率为 3.2%）。

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关于Veligrotug

Veligrotug（VRDN-001）是一种针对IGF-1R的单克隆抗体，通过阻断IGF-1R信号通路，减少TED患者眼部炎症和组织肿胀。

2024年9月，公司宣布veligrotug在3期THRIVE临床试验中获得积极顶线数据。THRIVE是迄今为止在TED患者中进行的最大规模的抗IGF-1R抗体3期临床试验之一，共纳入了113名中度至重度活动性TED患者，被随机分配接受Veligrotug或安慰剂的静脉输注；结果显示，在第15周，veligrotug组的眼球突出缓解率为70%，安慰剂组为5%(治疗差异64%；P <.0001)。与基线相比，veligrotug治疗组患者的眼球突出平均减少2.9毫米，安慰剂治疗组患者平均减少0.5毫米(治疗差异，2.4毫米；P <.0001)。此外，在关键次要终点方面，veligrotug也比安慰剂有显著改善包括复视完全消失（54% vs 12%）、复视缓解（63% vs 20%）、临床活动评分(CAS)降低至0或1（64% vs 18%）、CAS平均降低（3.4分 vs 1.7分）、总体缓解率（67% vs 5%）。

此外，公司还在开发veligrotug的皮下注射剂型VRDN-003，患者通过在家中以低剂量、不频繁、自行给药的皮下注射方式，被认为是唯一一种半衰期延长的抗IGF-1R抗体，具有潜在“同类最佳”的特性。目前正在对 VRDN-003开展两项全球 3 期临床试验 REVEAL-1 和REVEAL-2，预计将在 2026 年上半年报告这些研究的顶线数据，并于 2026 年底前提交 VRDN-003 的生物制品许可申请(BLA)，用于治疗 TED。

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关于IGF-1R药物

IGF-1R是一种跨膜受体蛋白，通过调节细胞生长、增殖和凋亡等生物学过程，参与了细胞的分化和代谢调节。IGF-1R在人体发育、代谢、免疫调节中发挥重要作用，并在TED患者的OFs、B细胞、T细胞中过表达；除此以外，还与肿瘤的发生和发展密切相关。

据不完全统计，目前在研的IGF-1R药物约80余种，将处于临床阶段的药物统计如下：

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关于甲状腺眼病

TED是一种累及眼部组织的自身免疫性疾病，通常伴发于毒性弥漫性甲状腺肿（Graves 病，GD），是成人中最常见的眼眶相关疾病。TED 年发病率预估为16/100,000 人（女性）和2.9/100,000 人（男性），患病率为0.1-0.3%。

目前，全球首款且目前唯一一款获批的IGF-1R 单抗替妥木单抗（Tepezza）由Horizon Therapeutics 研发，于2020 年1 月获得FDA 批准上市，2023 年销售额近18 亿美元。Refinitiv分析预测2028 年这款产品销售额将达到38.5亿美元。

国内尚无用于治疗甲状腺眼病的靶向药物获批；2024年5 月，信达生物宣布替妥尤单抗注射液的新药上市申请（NDA）已获中国CDE 受理，用于TED的治疗。替妥尤单抗（研发代号：IBI311）同样是一款IGF-1R抗体，也是中国首个申报上市的IGF-1R 抗体，III 期注册临床研究（RESTORE-1）显示，第24 周时，接受IBI311 治疗的受试者研究眼的PRR显著优于安慰剂组：分别为85.8%和3.8%，两组差异为81.9%（P<0.0001）。此外，研究的关键次要研究终点等均顺利达成，整体安全性良好，未发生严重不良事件。

参考资料

1、公司官网

2、华创证券、华源证券

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