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"我要是饿了，身体没能量了，该咋办呢？"
当你向身边的朋友安利限制热量、间歇性禁食等瘦身知识时，会经常遭到这样的反问吗？
其实，这样的顾虑严重低估了我们身体的"智能化"。生物体有3大碳源物质：葡萄糖、脂肪酸和氨基酸，也是最基本、最重要的能量来源。自上世纪50年代以来，科研人员逐步揭示了饥饿状态下，机体动员脂肪酸、氨基酸进入线粒体的三羧酸循环而被氧化，作为替代碳源的转化规律。
众所周知，脂肪酸存储在脂肪组织中，氨基酸存储在肌肉和肝脏中。那么，在我们禁食期间，究竟是先消耗脂肪酸还是先消耗氨基酸？也就是我们最关注的问题：先掉肥肉还是先掉肌肉？
近日，厦门大学的林圣彩院士和李梦琪教授在"Cell Research"杂志上发表了新文章，对以上问题进行了回答，阐述了在禁食等低葡萄糖条件下，AMPK促进谷氨酰胺代谢，机体避免"挨饿"的深层机制。
机体通过AMPK激酶促进谷氨酰胺代谢（图：参考文献）
经常关注健康、减肥、塑形、逆龄的您，是不是会经常听到"激活AMPK，打开代谢开关"这句话呢？AMPK究竟是什么呢？
AMPK，即腺苷酸活化蛋白激酶，是调控能量稳态的重要激酶，负责监管细胞的能量输入和输出，维持细胞生理活动的平稳运转。
AMPK激酶作为维持代谢稳态的核心蛋白之一，在促进两大备用能源的"燃烧"过程中具有关键作用。
在此基础上，研究人员开始对困扰健身爱好者的禁食先掉肌肉还是肥肉的问题进行实验。通过碳13同位素示踪标记谷氨酰胺和棕榈酸。他们惊奇的发现，小鼠挨饿8小时（血糖刚下降不久）后，标记的谷氨酰胺进入线粒体和三羧基循环并被氧化的量明显增多，而挨饿12小时后棕榈酸氧化增多才被观察到，说明机体对谷氨酰胺的利用远远早于棕榈酸。这一结果在体外细胞培养实验中同样得到验证。
重要的是，不管是谷氨酰胺的氧化增加还是棕榈酸的氧化增加，都需要通过AMPK介导。那AMPK究竟是如何促进低葡萄糖状态下谷氨酰胺的利用的呢？
当研究团队分别敲除小鼠骨骼肌中AMPK和mTOR通路相关基因后，再次发生了神奇的事情。敲除AMPK相关基因后，小鼠体内谷氨酰胺的氧化明显被阻断，而敲除mTOR相关基因却完全没有效果，谷氨酰胺依旧在挨饿2小时后出现显著的氧化分解。
结合以前的发现，即低葡萄糖条件下，细胞内的线粒体更倾向于和内质网结合，形成MAM结构。经过进一步筛选，研究就团队很快找到了问题的核心，12个定位在MAM上、在低糖时被磷酸化的蛋白质，有3个是AMPK的底物：PDZD8、RMDN3和PDHA1。分别敲除这3个基因，发现仅有PDZB8的敲除能够阻止谷氨酰胺氧化。
进一步探究发现PDZB8在第527个苏氨酸位点（T527）被AMPK磷酸化激活。但PDZD8的T527A突变体不会影响AMPK的激活，也不会影响AMPK对脂肪酸氧化的促进，这说明PDZD8是一个类似ACC的、专门负责谷氨酰胺氧化功能的AMPK底物。
研究人员还发现，在"挨饿"的细胞中，谷氨酰胺氧化的限速酶GLS1的活性增强，且高度依赖于AMPK对PDZD8的磷酸化。体外实验也证实，把AMPK磷酸化的PDZD8蛋白与GLS1蛋白直接混合，能够提升GLS1的活性。因此，研究人员认为通过AMPK-PDZD8-GLS1通路，机体能够在葡萄糖缺乏的情况下，氧化谷氨酰胺弥补能量缺失所造成的影响。
至于谷氨酰胺分解速度比脂肪酸快的原因，科研团队也给出了自己的解释。首先谷氨酰胺浓度要比游离脂肪酸高很多（约20倍），其在血清中的浓度约为500μM，禁食期间会更高。其次谷氨酰胺的氧化速度比脂肪酸更快，优先进入三羧酸循环。并且GLS1的活性在AMPK激活后会直接增强，而ACC活性减弱要慢很多。
总之，蛋白激酶作为信号通路的关键组分，几乎调控所有生命活动过程。本次研究证实AMPK激酶在碳源代谢与调控方面的生物学机制，对维持代谢稳定和能量平衡具有启发意义。
关于SignalChem Biotech：
SignalChem Biotech（义翘神州全资子公司）是激酶领域代表性企业之一，专注于研究、开发和生产高质量酶类蛋白产品。其激酶产品是全球覆盖范围最全面的产品线之一，可提供一系列高活性的重组激酶以及脂质激酶。
参考文献：
https://doi.org/10.1038/s41422-024-00985-6
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