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聚焦NMOSD诊疗进展,一探神免前沿动态。
引言
视神经脊髓炎谱系 疾病 (NMOSD)是一种罕见但严重的中枢神经系统(CNS)自身免疫 炎 性疾病,近年来,随着对NMOSD生物标志物、临床特征、治疗策略与方法的不断深入探索、观察、总结与反思,学术界对其病理生理机制理解更深入,这为NMOSD治疗与管理带来新的观念,也预示着未来将面临 更多新的挑战。2024年度,NMOSD领域又迎来了哪些新进展?本文将与您共同探索本年度该疾病领域 的 最新动态。
1
新兴生物标志物涌现,或为NMOSD临床诊治与药物研发开辟新方向
AQP4抗体与NMOSD病理生理密切相关,但其在监测疾病活动、评估药物疗效方面的作用仍具争议,近年来学界发现了许多新兴的 NMOSD 生物标志物,包括细胞损伤标志物、中性粒细胞与淋巴细胞比率、补体和细胞因子,在NMOSD的诊断、复发监测、残疾预测和治疗 评估 中具备潜在应用价值,今年5月发表在《Frontiers in Neurology》上的综述对其进行了全面回顾[1]。
● 细胞损伤标志物
NMOSD 目前 被 认为 是一种星形胶质细胞病,继发有神经元受损,星形胶质细胞受损后释放 胶质 纤维酸性蛋白(GFAP),神经元受损后释放神经丝轻链(NfL),脑脊液(CSF)中GFAP和NfL可经过血脑屏障(BBB)渗透入血。血清中GFAP(sGFAP)和NfL(sNfL)成为NMOSD中受到广泛研究的一类生物标志物。
在诊断方面,AQP4抗体阳性NMOSD的sGFAP水平相较多发性硬化(MS)、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病(MOGAD)更高,而sNfL在三者中均升高,目前sGFAP/sNfL比值有望区分AQP4抗体阳性 NMOSD 、MOGAD和MS[1]。有研究显示,与 MS 相比,sGFAP/sNfL 比值高于 5.71诊断AQP4抗体阳性 NMOSD 的敏感性为 73%,特异性为 75.8%[2];在预测复发及其严重程度方面,与 sGFAP 正常的患者相比,基线 sGFAP 较高的 AQP4抗体阳性 NMOSD 患者到下一次发作的间隔更短(0.5-2 年内HR = 3-11)[3,4]。较高的 sGFAP 水平还与发作严重程度、较高的临床残疾评分以及亚临床慢性视神经损伤程度相关[1];在评估治疗反应方面,目前已有系列研究发现与激素或其他传统免疫抑制剂相比,生物制剂治疗可降低NMOSD患者sGFAP 水平,但目前仍然缺乏确切的用于对NMOSD复发风险进行分层的 sGFAP临界值, 未来有待 开展更多研究进行验证[1]。
● 中性粒细胞与淋巴细胞比值
血液中的中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)已成为包括 NMOSD 在内的许多疾病的生物标志物。一项小型研究表明,在初始症状相似的MOGAD和NMOSD 患者中,NLR>2.86 诊断NMOSD 的敏感性为 75%,特异性为 86.7%[5]。另一项纳入50名患者的研究表明,NLR >2.04 诊断 NMOSD 的敏感性为 73%,特异性为 70.8%,优于 MS 和 MOGAD[6], NLR在许多炎症性疾病中升高, 提示NMOSD急性发作期的炎症性损伤更为明显。
在预测发作以及对发作严重程度进行分层方面,一项研究对首次发作患者平均随访44 个月后发现,NLR >2.38 对即将复发的敏感性高达 81.8%,特异性达 64.7%;NLR>2.63 对初次发作后功能恢复不良的敏感性高达 76.3%,特异性高达 68%[7]。表明对于高NLR的患者或许需要考虑采用更积极的治疗方案。
● 补体
补体激活在NMOSD病理过程中具有重要作用,多项研究表明[8-12],与对照组和 MOGAD 患者相比,NMOSD 在急性发作期间的血清 C3 和 C4 水平较低 ,但在缓解期不同研究中显示的C3、C4变化趋势并不一致。此外,相较于缓解期,血清C5b-9 在复发期间显著升高[13],并与较高的临床扩展致残量表评分(EDSS)相关[14]。 CSF C5a显著升高则与 MRI上显示的增强病灶数量显著相关[15]。
● 细胞因子、趋化因子和 T 淋巴细胞
细胞免疫和体液免疫在 NMOSD 发病机制中起到重要作用,其中IL-6不仅是NMOSD重要的治疗靶点,还可作为评估NMOSD疾病活动的潜力生物标志物[1]。有研究发现[16],与对照组相比,NMOSD 患者初始发作与复发期间CSF中的 IL-6 显著增加可用于区分NMOSD 与 MS。其他研究还表明[17.18],血清IL-6水平还与复发风险、疾病活动和脑萎缩显著相关。目前仍然需要开展更多研究来确定血清 IL-6 作为疾病活动生物标志物的价值。
IL-17A、IL-8、IL-13、TGF-β1、IL-10、BAFF 和 APRIL 等 TH17 相关细胞因子在NMOSD患者CSF中可见升高[19-22]。与对照组相比,血液中表达颗粒酶的CD8+T 细胞在 NMOSD 患者复发和缓解期均显著升高,可用于预测患者对免疫治疗的反应[23],这些证据表明T细胞亚群可能是潜在药物靶点和生物标志物,值得在未来研究中关注。在趋化因子方面, NMOSD 发作期间CXCL13 在 CSF 和血清中均升高,或可用于区分NMOSD与MS,并与 EDSS评分升高 相关[24,25]。
除以上几类生物标志物外,与BBB损伤相关的粘附分子,如血清 ICAM-2 和血清 PECAM-1或能用于区分NMOSD和MS,易于获取的尿液生物标志物也是未来值得研究的方向[1]。
2
正确看待NMOSD共病现象,探索NMOSD疾病本质
NMOSD常常合并其他自身免疫性疾病(AID),尤其是AQP4抗体阳性NMOSD中共患病概率更高。今年9月发布的一项来自塞尔维亚国家登记数据库的回顾性研究评估了 NMOSD 患者合并AID的频率。该研究共纳入136例NMOSD患者进行分析,结果显示50 例 (36.8%) 患者至少合并一种相关AID,最常报告的疾病依次为自身免疫性甲状腺疾病(15.4%)、干燥综合征(11.0%)、系统性红斑狼疮(5.1%)、重症肌无力(4.4%) 和原发性抗磷脂抗体综合征 (2.9%)。亚组分析显示,与血清AQP4抗体阴性患者相比,AQP4抗体阳性亚组中合并AID的患者比例显著更高(44.3% vs. 10%,P = 0.001),该亚组合并AID的风险增加5.2 倍(OR= 5.2,95% CI:1.4~18.5,P = 0.012), 且该亚组患者中ANA(P = 0.009)和ENA抗体检出频率更高(P = 0.015)[26]。NMOSD共病现象已屡见不鲜,那么合并其他AID对于NMOSD本身的疾病进程有何影响呢?
一项来自葡萄牙的回顾性横断面观察研究通过比较伴或不伴AID的NMOSD患者临床特征尝试对上述问题进行解答。该研究共纳入46例NMOSD患者,16例(34.8%)患者同时出现至少一种AID(即多重自身免疫综合征),其中女性患者占比81.3%(n=13)。结果显示,相较于对照组,多重自身免疫综合征患者复发频率显著升高(75.0% vs. 46.7%,P = 0.012),该组患者中还报告了2例死亡病例,提示合并自身免疫性疾病可导致NMOSD复发风险显著增加,并且可能导致更严重的病程进展。研究者认为,AID与NMOSD的共存现象提示疾病间可能存在共同的易感因素或病理生理机制,值得关注的是,该研究首次发现了NMOSD与巨噬细胞活化综合征(MAS)间的共病关系,MAS是噬血细胞综合征的一种类型,其临床表现和进展与淋巴细胞、单核细胞及巨噬细胞系统过度激活和增殖后诱发大量炎症细胞因子释放有关,两者共存可能在一定程度上揭示了NMOSD的炎性特征[27]。
不仅合并AID,一项来自台湾的研究还发现NMOSD患者合并恶性肿瘤的风险同样增高[28],该项纵向回顾性研究纳入 485 例 NMOSD 患者,结果显示,患者确诊NMOSD后发生恶性肿瘤的概率为6.7%,成人患者患恶性肿瘤的风险显著高于一般人群 (RR= 5.99)。基于研究结果,研究者建议自43岁时开始对NMOSD患者进行恶性肿瘤随访监测,未来尚需进一步探究NMOSD肿瘤易患性的潜在机制。
3
NMOSD同样存在“沉默的进展”与前驱症状
NMOSD可反复发作,导致残疾程度不断累积,如未给予干预,极易致残、致死,“预防复发是改善患者长期预后的关键”已成为当前临床共识。在此之外,我们还应关注什么?
此前认为,与MS不同的是,NMOSD的残疾累积主要与复发有关,但近年有研究观察到,即使无复发,NMOSD在脑部、视神经、脊髓仍存在亚临床炎症活动,提示NMOSD残疾累积可能与MS存在类似的独立于复发活动的进展(PIRA),NMOSD中这种与复发无关的进展又可称RIDA(Relapse-Independent Disease Activity),这一现象在视觉系统中尤为明显。在今年8月发布在《Mult Scler Relat Disord》上的一篇综述文章中[29],共纳入38项研究、包含1881例NMOSD患者,其中有23项研究报道了NMOSD患者发生于眼部的RIDA,包括视网膜层 变薄 、黄斑体积 减少、中心凹结构改变和血管紊乱、视觉诱发电位异常,其发生可能与星形细胞胶质病变和Mülller细胞功能障碍有关。基于此,NMOSD应长期坚持治疗,以避免RIDA的发生及其造成的不良影响。
在临床上,如何预测或识别NMOSD进展,以提前干预来阻止疾病“攻击”呢?有研究者为此开展了NMOSD首次发作前的 前驱症状调查研究。一项研究应用卫生管理数据评估了AQP4抗体阳性NMOSD和MOGAD的前驱症状,研究结果显示,与对照组相比,在临床诊断为 NMOSD 之前的 5 年内,患者在门诊(调整后RR=1.47; 95% CI: 1.25~1.73)和住院(调整后RR=1.67; 95% CI: 1.19~2.36)的医疗保健使用率有所增加,但在MOGAD中并未发现这一现象[30];另一项来自加拿大的研究则发现,116名NMOSD患者中,有17例(14.7%)在首次发作 至少 30 天 前 出现神经系统症状,包括麻木/刺痛(n=9)、神经性疼痛(n=5)、视觉障碍(n=4)、紧张性痉挛(n=2)、Lhermitte征(n=2)、严重头痛(n=2)、不协调(n=2)、虚弱(n=1)、精神病(n=1)或癫痫发作(n=1)[31]。加强识别 NMOSD 前驱症状可为早期干预以阻止NMOSD疾病进展提供更多机会,同时仍需进一步研究前驱症状、影像学和 体液 生物标志物与NMOSD发展之间的关系。
4
NMOSD治疗进展:基于疾病机制,追求更大治疗获益
同其他神经免疫性疾病一样,NMOSD的治疗经历了从传统免疫抑制剂到生物制剂的转变,当前还有研究者开始探索嵌合抗原受体(CAR)-T细胞疗法在NMOSD中的治疗潜力。
● 传统一线免疫抑制剂治疗失败率高
在阿根廷,硫唑嘌呤(AZA)、吗替麦考酚酯(MMF)、利妥昔单抗(RTX)被广泛用作预防NMOSD复发的一线治疗,一项来自阿根廷的真实世界研究基于登记数据库(RelevarEM)评估了这些疗法的治疗结局,平均随访时间为 41.3 ± 11.4 个月。结果显示,接受AZA、MMF、RTX治疗的NMOSD患者从治疗前到治疗后的年复发率(ARR)分别降低了51.1 %、48.4 % 和 79.1 %,与 AZA (HR= 1.67,95 %CI 1.34-3.54,P = 0.01) 和 MMF(HR= 2.01,95 %CI 1.86-4.43,P = 0.008)相比 ,RTX治疗时患者复发风险显著降低[32]。该研究表明生物制剂对于NMOSD的疗效优于AZA、MMF这类传统免疫抑制剂。
今年另一项来自日本的单中心回顾性研究同样表明生物制剂相比传统治疗疗效更优[33],该研究共纳入109例患者,根据处方史将每位患者的病程分为四个阶段:无治疗、泼尼松单药治疗(PSL-mono)、免疫抑制剂(IS)治疗和生物制剂(Bio)治疗,结果显示,Bio组的平均ARR为0.01,显著低于PSL-mono组(0.16, 95%CI:0.13-0.19,P = 0.03)和IS组(0.17, 95%CI:0.13~0.22,P =0.02)。在生存分析中Bio组相较其他组无发作期明显延长,并且在Bio治疗期间患者需要的PSL(中位数5 mg/天)明显低于PSL-mono组治疗期(中位数10 mg/天)。该研究表明生物制剂在降低复发、延长无发作期方面的疗效优于PSL和IS,同时在激素减量方面还可带来额外获益。
● 基于B细胞耗竭疗法研究结果的新发现:AQP4抗体并非NMOSD治疗关键
此前提到,AQP4抗体与NMOSD致病密切相关,因此靶向B细胞以减少AQP4抗体成为治疗策略及生物制剂研发方向之一。但一项对伊奈利珠单抗治疗NMOSD的Ⅲ期临床N-MOmentum研究的事后分析发现,经伊奈利珠单抗治疗后,NMOSD患者ARR逐年下降,患者B细胞亚群计数减少,但AQP4抗体滴度并未下降[34]。提示AQP4抗体无法作为评估生物制剂疗效的生物标志物,以降低AQP4抗体为治疗目标并不合适。
● 他山之石:应用CAR-T治疗NMOSD可带来哪些新思考?
随着研究的深入,CAR-T疗法应用范围不断扩大,逐渐拓展到其他疾病领域,如神经免疫性疾病[35]。今年两篇发布于《JAMA Neurology》和《Journal of Neurology》的综述总结了CAR-T疗法在神经免疫性疾病中的应用现状[35,36]。 文中提到,2023年曾开展过一项靶向B细胞成熟抗原(BCMA)的CAR-T细胞疗法治疗NMOSD的Ⅰ期临床试验,该研究共纳入12例复发/难治性NMOSD患者,其连续3天接受淋巴细胞清除,随后间隔1天进行CAR-T细胞治疗。结果显示,在中位 5.5(1-14 )个月 的随访期间,11 名(92%)患者在停用激素和免疫抑制剂的情况下未复发[37]。进一步对患者血液样本进行单细胞分析以探索治疗机制后发现,具有更强趋化特性和更高CXCR3表达的抗BCMA CAR-T细胞能有效穿越BBB,消除脑脊液中扩增的浆细胞,并抑制NMOSD患者髓系细胞的活化和神经炎症[38]。这一系列研究不仅初步展现了CAR-T细胞治疗对于NMOSD的疗效,也初步揭示了CAR-T治疗CNS免疫性疾病的免疫学特征,为NMOSD提供了一种新的治疗思路。
但值得注意的是,在该项研究随访期间,仍有1例患者在输注后 14 个月时发生视神经炎(左眼视力下降),提示在耗竭B细胞、消除浆细胞、抑制神经炎症之外,NMOSD可能还存在其他致病机制与治疗策略。
● 抗IL-6R疗法完善NMOSD治疗版图,真实世界研究持续丰富循证数据库
此前提到,IL-6不仅是评估NMOSD疾病活动度的潜力生物标志物,还可作为NMOSD的关键治疗靶点,萨特利珠单抗即抗IL-6R疗法的代表性药物,其以高亲和力全面结合IL-6膜结合受体与可溶性受体,同时经抗体再循环技术改造后可与治疗靶点多次结合,使药物血浆半衰期显著延长至30d,从而精准、高效、持久地阻断IL-6信号通路,以此全面抑制NMOSD中IL-6介导的T/B细胞活化、浆母细胞/浆细胞的分化及AQP4抗体分泌,并减轻了血脑屏障、星形胶质细胞损伤和小胶质细胞激活、脱髓鞘损伤及神经元丢失,最终降低疾病复发风险并延缓残疾进展[39,40]。此外,相比传统IgG1抗体,萨特利珠单抗将抗体骨架更换为IgG2亚型,最大程度上减少了抗体依赖的细胞毒作用、补体激活及吞噬作用等效应器活动,从而减少了脱靶效应及发生细胞因子综合征的风险,使安全性得以提高[41,42]。
对IL-6R抑制剂的作用机制深入研究后发现,其对于NMOSD相关的血眼屏障损伤、脊髓炎损伤具有保护作用,并且能够促进免疫稳态重建。有动物实验发现,AQP4蛋白免疫可促进小鼠视网膜血管渗漏,破坏血眼屏障功能,而这种破坏效应由IL-6介导,应用抗IL-6R抗体(MR16-1)可通过抑制IL-6信号通路来抑制渗漏、保护血眼屏障[43];在改善脊髓炎方面,有动物研究发现IL-6可显著加重小鼠脊髓切片模型中由NMO-IgG诱导的病理损伤,这可能是IL-6通过促进脊髓小胶质细胞增殖来加剧脊髓损伤所致,经IL-6鞘注后的大鼠可发生脊髓炎、脱髓鞘和轴突损伤,并出现进行性肌无力,在接受抗IL-6R抑制剂(MR16-1)治疗后小鼠脊髓炎严重程度显著降低[44-46];今年一项来自日本的研究还显示,IL-6R抑制剂长期治疗可使免疫系统趋于正常化,治疗1年后NMOSD患者体内嗜碱性粒细胞、中性粒细胞、效应Treg和CD56highNK细胞水平较治疗前已趋于正常[47]。
此前SAkuraStar、SAkuraSky及SAkuraMoon研究均已表明萨特利珠单抗可显著降低NMOSD患者的复发风险 ,在最长达8.9年的长期随访中显示疗效持续,并且安全性良好,在今年ECTRIMS大会上又公布了一项萨特利珠单抗日本真实世界数据(SAkuraBeyond)的中期研究结果[48],该项研究纳入125例AQP4抗体阳性NMOSD患者,研究结果显示,萨特利珠单抗治疗AQP4抗体阳性的NMOSD患者26周,无复发率高达96.6%,同时ARR也大幅降低,由治疗前52周的0.445降至治疗后26周的0.069。
图1 萨特利珠单抗治疗26周的无复发率生存曲线
图2 萨特利珠单抗治疗前后患者年复发率
在激素减量方面,接受萨特利珠单抗治疗26周,患者口服激素平均剂量下降,由基线10.5±10.4 mg/天下降至7.2±8.9 mg/天,超90%基线联合激素患者减量至15mg以下,70%以上减至10mg以下,9%成功停药[48]。在日本之外,今年ECTRIMS大会上还公布了来自西班牙、希腊、美国等多个国家有关萨特利珠单抗治疗NMOSD的真实世界研究数据,结果均表明萨特利珠单抗治疗期间患者ARR降低,对于青少年患者同样具备良好疗效与安全性[49-51]。
我国学者同样对真实世界中萨特利珠单抗在NMOSD患者中的应用价值进行了探索。中山大学中山眼科中心研究团队报道了一例难治性NMOSD-ON病例[52],该例44岁女性NMOSD患者在多次使用AZA、MMF等传统免疫抑制剂治疗后仍有频繁复发,双眼均有严重的残余视野缺损,左眼缺损范围更广,改用 萨特利珠单抗 治疗后,不仅未再复发,治疗18个月后患者的视力、视野等视觉功能也有所改善。
专家点评
对于NMOSD这类神经免疫性疾病而言,寻找敏感的生物标志物能够帮助提高早期诊断率、判断疾病的严重和进展程度,评估治疗效果,甚至预测预后,通过了解这些标志物在疾病过程中的变化,也有助于深入了解疾病发病机制,从而设计更有效的治疗策略。
此前认为NMOSD是一种抗体起主要介导作用的免疫性疾病,但近年来的研究结果表明,NMOSD可能还存在抗体介导之外的重要致病机制。在疾病表型方面,我们或许可以从NMOSD的共病现象、RIDA现象等角度,对NMOSD的疾病本质和病理机制进行深入思考与探索,仅以预防复发为治疗目标可能还不够,长期控制疾病活动、延缓乃至恢复神经功能更为重要;在治疗方面,CAR-T细胞疗法的“跨界”应用为我们带来了惊喜,与此同时,多个国家的抗IL-6R疗法相关真实世界研究数据带来了积极反馈,这些治疗研究证据的积累深化了我们对于NMOSD疾病本质与机制的理解。相信随着医学研究的不断进步和新的治疗方法的涌现,未来NMOSD患者将拥有更多的治疗选择和更好的生活质量。
专家简介
管阳太 教授
主任医师/教授、博士生导师
中国医药生物技术协会神经修复与再生分会主委
中国免疫学会理事及神经免疫分会副主委
中国卒中学会免疫分会副主委
中国神经科学会神经免疫学分会副主委
中华医学会神经病学分会常委及神经免疫学组副组长
上海市神经科学会神经免疫学分会主委
上海领军人才、优秀学术带头人、医学领军人才
国家重点研发计划“干细胞及转化研究”-首席科学家
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