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生物年龄反映了个体的生理状态，与年龄相关的疾病和死亡率相比，它提供了比实际年龄更好的预测价值。尽管如此，由于衰老的多因素性质，确定生物年龄的准确功能特征仍然是一个巨大挑战。
基于此，2024年12月13日法国图卢兹大学医院研究所Angelo Parini研究团队在Science Advances杂志发表了“Computational and digital analyses in the INSPIRE mouse cohort to define sex-specific functional determinants of biological aging”揭示了在INSPIRE小鼠队列中进行计算和数字分析，以确定性别特异性的生物衰老功能决定因素。
作者建立了一个独特的小鼠队列，包括1576只雄性和雌性小鼠，它们接受或不接受高脂、高蔗糖饮食，以研究成年期的多器官/系统生物衰老。在6、12、18和24月龄进行全面的功能和生物学表型分析，揭示了纵向运动模式和多功能衰老参数中显著的性别特异性差异。拓扑数据分析使作者能够识别功能相似的小鼠群集，而不考虑实际年龄。此外，研究指出了生物衰老的关键功能标志物，如肌肉功能、焦虑特征、尿液模式、网织红细胞成熟、心脏重塑和功能以及代谢变化，强调肌肉功能作为雄性小鼠生物年龄的早期指标。
图一 实验设计概要
在这项研究中，对1576只年龄在6至24个月的小鼠的功能衰退轨迹以及生物衰老特征进行了深入研究。作者选用了远交系瑞士小鼠，而非近交系品系，以便更好地反映人类的遗传多样性。此外，对雄性和雌性小鼠均进行了研究，以应对不同性别各自独特的需求及细微差异。鉴于自发性活动能力下降作为与年龄相关的功能退化的先兆具有关键作用，这项研究的首要目标是纵向评估自发性活动能力衰退的模式，并了解其与多种功能参数（包括焦虑、记忆、心脏、代谢、肌肉、泌尿、免疫以及血液学等方面）相关的时间节点。研究目的是利用先进的计算方法分析个体数据，以识别表型相似的小鼠群体类别，并确定决定生物年龄的功能标准。
图二 对运动活动的纵向追踪揭示了远交系衰老小鼠的性别特异性
运动活动能力下降被作为一项主要观察指标进行评估，因为它是与年龄相关的功能衰退的关键决定因素。通过安装在鼠笼下方的电磁平台，利用数字式笼内监测的方式，对6至24月龄自然衰老的雄性和雌性小鼠的运动情况进行了纵向评估。研究结果表明，衰老与雄性和雌性小鼠的自发活动能力逐渐下降有关，运动数据凸显出了明显的性别差异，总体而言，雌性小鼠的运动水平高于雄性小鼠，在6至18个月期间尤其如此。在此期间，雌性小鼠运动活动的下降速度明显快于雄性小鼠。因此，从18个月龄开始，性别差异就不再明显。值得注意的是，通过对使用跑轮的小鼠进行自动监测来评估其自主运动情况时，也观察到了类似的情况。在6至18个月期间，雌性小鼠的自主活动总体上高于雄性小鼠，但在18至24个月阶段则并非如此。同样地，在初始阶段，与雄性小鼠相比，雌性小鼠的下降幅度更为明显，而在后期阶段，这些差异则有所减弱。这些研究结果强调了自发运动和自主运动活动随着年龄增长而出现的明显下降情况，其特点是具有与性别相关的不同变化动力学特征。
图三 对多器官/系统功能的评估显示出多样的与衰老和性别相关的模式
由于运动能力的下降涉及多个器官和系统的复杂相互作用，作者随后进行了对各种生理成分的循证标志物的全面评估。为此，研究6、12、18和24月龄以更好地理解肌肉、焦虑、记忆、代谢、泌尿、心脏、免疫和血液相关的年龄相关变化的性质。与年轻小鼠相比，老年小鼠在大多数特征上经历了更大的退化，存在重要的性别特异性变化。老年雌性的耐力比雄性更差，与运动活动的纵向观察一致。焦虑相关行为的评估没有显示出与年龄相关的变化，而老年小鼠显示出记忆的逐渐下降，没有明显的性别差异。有趣的是，代谢参数显示，与年龄相关的体重下降在雄性中更为明显，而排尿模式在雌性中更为改变。此外，雌性小鼠在舒张心脏功能和重塑方面表现出更高的变化。循环参数揭示了髓系细胞数量和/或比例的增加，同时淋巴细胞比例下降，这在老年雌性中比雄性更为明显。同样，红细胞和网织红细胞在雌性中的变化更大，而在年龄相关的血小板变化中没有观察到性别差异。总的来说，这些发现强调了多功能老化轨迹中的性别特异性变化。
图四 拓扑数据分析识别小鼠表型群，而不考虑实际年龄
作者使用拓扑数据分析（TDA）更深入地研究特定小鼠群体中的衰老相关特征，对包括CT和HFHS的小鼠在内的6、12、18、24月龄小鼠进行的TDA，有助于将小鼠分类为表型相似的群体，称为表型群（phenoclusters），共识别出七个表型群。基于这些观察，随后按每组年龄对小鼠进行分层，并在同龄群体中进行了功能异质性的全面分析。为了更深入地理解各种衰老模式，随后旨在进一步表征已识别的群。6月龄和12月龄时，低、中、高表现者在群中的分布是随机的。小鼠在群中的分布与18个月时的身体表现评分相关，而在24月龄的群体中这种相关性消失。群6的小鼠，身体表现最好，其特征是耐力、肌肉力量更高，步行距离增加，以及排尿模式增加和红细胞参数变化。另一方面，来自群1和群2的低表现小鼠表现出耐力低、肌肉无力和行动缓慢，以及类似焦虑的行为、排尿模式改变、心脏舒张功能障碍和血液学改变。注意到与18月龄时的低表现相关的参数，如耐力低、肌肉无力和行动缓慢，也出现在12月龄小鼠的群1中。属于这个群的小鼠还表现出焦虑增加，以及免疫和血液学参数的改变，这可能允许早期检测表现低的小鼠。包括饮食和性别因素的分析更好地强调了各种与衰老相关的条件的微妙特征。值得注意的是，自愿活动（跑轮）在任何年龄都没有影响群的分布。
总结
该研究通过数字家庭笼监测和电磁平台对小鼠进行纵向运动能力评估研究成年期间的多器官/系统生物衰老。衰老与自发运动能力的逐渐下降相关，且存在性别差异。通过TDA，研究者能够识别出与年龄无关的功能相似的小鼠群集。研究指出了生物衰老的关键功能标志物，如肌肉功能、焦虑特征、尿液模式、网织红细胞成熟、心脏重塑和功能以及代谢变化。研究结果有助于理解正常与加速生物衰老的区别，并可能为早期识别和干预衰老相关疾病提供新的生物标志物。此研究对于揭示性别在衰老进程中扮演的角色，以及为个性化医疗提供理论基础具有重要意义。
文章来源
10.1126/sciadv.adt1670
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