目前，以CAR-T为代表的肿瘤免疫细胞治疗是国际前沿的肿瘤治疗方向，被认为是最有希望治愈癌症的治疗方法之一，尤其是对末线复发、难治性的肿瘤患者在其他疗法无效的情况下仍有卓越效果。因此诸多国内外医药企业紧锣密鼓地攻关该项技术，以期尽快占领这个蓝海市场。
上海恒润达生生物科技股份有限公司（以下简称“恒润达生”）即是一家专注于免疫细胞治疗产品研发与生产的创新生物医药公司，主要聚焦恶性血液病和实体肿瘤等治疗领域。
2022年10月，恒润达生向上交所递交了申请科创板上市的相关材料，2023年3月，公司就已完成二轮审核问询回复。此后数次更新财务数据，但IPO审核仿佛卡壳在这个阶段，迟迟得不到进一步推进。
根据反馈意见，上交所重点关注公司药物研发、临床试验、新药上市申请等最新进展。此外，恒润达生主要在研产品的技术先进性、竞争优劣势、市场空间等问题也遭到上交所重点问询。
截止2023年12月31日，全球范围内已有10款已上市的CAR-T细胞治疗药品，国内也早在2021年便有两款 CAR-T 药品获批上市。《华财》将恒润达生CAR-T在研药品与同类已上市药品对比后发现，恒润达生疗效及安全性指标方面缺乏明显竞争优势,并且不可否认的是，其早已在市场上失去了该药物的先发优势。
撰稿/陈屿义
编辑/杨墨含
仅一项药品进入上市审批阶段，对比同行无明显优势
对一个新兴医药技术和产品来说，从研发、临床验证、审批再到正式进入市场，每一步都面临着重重难关和风险。
自2015年成立至今，已是恒润达生创办的第九年。公司每年耗费着大笔资金用于研发、临床前研究、临床试验，却至今没有一款能落地的药品上市销售，产业商业化推进的十分艰难。据其预测，一切顺利的情况下，恒润达生也要到2025年才能实现初步商业化，产生销售收入。
近年来，恒润达生唯一的一笔收入仅为19.47万元，是2019年向苏州克睿基因生物科技有限公司提供一批次实验用逆转录病毒。
虽然，科创板秉承“适应新质生产力相关企业投入大、周期长、研发及商业化不确定性高等特点，支持具有关键核心技术、市场潜力大、科创属性突出的优质未盈利科技型企业在科创板上市，提升制度包容性。”的原则，恒润达生选定的第五套上市标准不需要盈利甚至不需要营业收入（下图），只需满足公司市值不低于40亿元，但在监管部门严把发行上市准入关、阶段性收紧IPO节奏的背景下，恒润达生既无药物获批上市，过往又无甚业绩，上市审核难以推动其实并不意外。
2019年、2020年、2021年及2022年1-6月，恒润达生净利润分别为-1.17亿元、-1.03亿元、-1.93亿元、-1.17亿元，累计亏损约5.3亿元。公司研发费用和管理费用均耗资不菲，尤其是研发投入逐年走高，但成效并不尽如人意。
截至2023年末，恒润达生已建立包含10个产品的11个研发管线，涉及2种细胞类型产品体系，却尚无任一项获批上市，距离实现销售收入还有相当一段距离。
新药研发流程通常分为药物发现、临床前研究、IND（临床试验审批）申请、临床试验、NDA（新药上市申请）、批准上市等阶段。
目前，恒润达生在研药品中仅有1个项目进度较快，已走到NDA阶段，此外，有4个项目进入临床阶段，6个项目处于临床前阶段（下图）。
资料显示，目前肿瘤领域的主要治疗方式为化疗、靶向疗法和免疫疗法等。免疫细胞疗法是免疫疗法的一种，主要包括CAR-T、CAR-NK、TCR-T和TIL等。恒润达生从事的肿瘤免疫细胞治疗药物研发，主要是研发自体型 CAR-T 等产品，针对恶性血液病和实体肿瘤两个方向。
与同行业可比公司相比，恒润达生药品研发进度和商业化进程显然已经不具备优势。
世界三大药企之一的诺华公司，早在2017年就获准上市了全球首个CAR-T细胞治疗产品Kymriah；吉利德紧随其后，同年10月上市了全球第二款产品Yescarta，其另一款产品也于2020年获准上市；国内方面，合资企业复星凯特生物科技有限公司（以下简称“复星凯特”）虽成立于2017年，比恒润达生晚两年，但已于2021年上市了中国第一款CAR-T细胞治疗产品——阿基仑赛注射液。
截止2023年12月31日，全球范围内已有10款已上市的CAR-T细胞治疗药品，我国也已上市两款 CAR-T 药品，分别为复星凯特的奕凯达（获批时间 2021 年 06 月）与药明巨诺的倍诺达（获批时间 2021 年 09 月），适应症主要为恶性血液病，常见的如非霍奇金淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤等。
反观恒润达生，显然落后于头部公司，没有吃到第一批“螃蟹”。
上交所在首轮审核问询函中，便明确要求恒润达生说明“其临床研发是否存在重大不确定性”及“主要在研产品有效性和安全性等方面相对于主要竞品的优劣势”。
恒润达生对此回应称，主要产品临床研发不存在重大不确定性。根据现有临床试验数据，公司CAR-T细分产品中，HR001治疗r/r B-NHL适应症及HR003治疗r/r MM 适应症与国内外已获批上市同类产品在疗效及安全性数据上相当，并在部分核心指标数据上较优于部分国内外已获批上市同类产品。
然而，交易所似乎并未认可恒润达生此番表述，在二轮审核问询函中进一步要求公司“分析说明HR001治疗r/r B-NHL、HR003治疗r/r MM适应症后续临床研发的风险程度与获批可能性，如相关适应症无法获批，公司持续经营能力是否存在重大不确定性”。
虽然恒润达生畅想的蓝图很美好，但交易所更关心的显然是药品安全性及何时获批上市。而且，这些药品的竞争力真的如其所述吗？
据披露，国内外CAR-T产品的临床试验中将ORR作为疗效指标（越高越好），CRS（越低越好）及NT（越低越好）作为安全性的主要观察指标。
根据恒润达生问询函回复文件，对比II期临床研究报告相关数据，恒润达生HR001药品治疗 r/r B-NHL 适应症疗效上， “3个月时的ORR”数值为48%（下图），高于奕凯达，低于Breyanzi和倍诺达，“最佳ORR”为68%，低于四款同类产品；安全性上，“3级以上CRS”数值为6%，优于Yescarta，弱于Breyanzi、 奕凯达及倍诺达，“3级以上NT”为1%，优于四款同类产品。
而公司另一款药品HR003 治疗r/r MM 适应症的疗效在数据表现上也呈现类似的态势，部分数据略优，部分数据略差（下图）。
综合对比以上疗效及安全性指标数据，虽然恒润达生坚称公司药品与已获批上市的同类药品差异不大，但其药品显然也并不具备显著的竞争优势。
根据灼识咨询数据，中国 CAR-T 治疗市场规模预计于 2030 年增长至283亿元，2025至2030年的复合年增长率为50.9%。
恒润达生在研药品是否具备足够的竞争力和成长空间，未来上市销售后的业绩如何，能否在这市场上分得一杯羹，显然是交易所尤为重视的。
另外，恒润达生在经过几轮融资后，估值已然达到了42.73亿人民币之多。上市之后，面对众多已经布局市场多时的强劲竞争对手，公司真的能取得令人振奋的收入和业绩增长吗？能否匹配40多亿的估值？
尽管下游市场规模较为可观，但恒润达生CAR-T药品迟迟无法获批上市，监管层显然无法对公司抱有十足信心，这也是其IPO难以推进的主要症结。
核心技术创新性经得起考验吗？
如果说，核心技术的先进性和创新能力的突出表现，是科创板对拟IPO企业的硬性要求。那么，对于一家医药研发公司，尤其是未有药品落地、连续多年亏损的医药研发公司来说，其“硬科技”特征，势必要经受更为严格的考量。
据披露，截止到2023年12月31日，恒润达生共拥有境内发明专利36项，这个数据对于一家拟登陆科创板的企业来说，显然并不算亮眼。
2021年，恒润达生的研发费用为1.6亿元，而同行业可比公司的研发费用均值为9.74亿元，除微芯生物较低外，其他医药研发企业的研发费用均远高于恒润达生（下图）。
研发投入是企业技术发展的关键保障条件，投入占比与技术的先进性往往是成正相关的。但是，仅靠外部资金输血而自身缺乏赚钱能力，势必会对研发投入规模有所掣肘。
资料显示，恒润达生核心技术主要包括抗体筛选和验证、CAR 结构设计、病毒载体规模化生产、细胞治疗产品规模化生产及质量检验放行等，前两项技术主要涉及免疫细胞治疗产品的设计研发，后三项主要涉及产品生产。
而对于恒润达生这些核心技术的先进性，交易所也在两轮审核问询中给予了重点关注，要求恒润达生说明“免疫细胞治疗产品生产中的主要难点和技术壁垒，是否依赖特定的进口设备、材料”。
恒润达生在书面反馈交易所问询中称，自体 CAR-T 细胞治疗产品的生产中存在诸多难点和技术壁垒，具体如下：
至于生产中是否依赖特定的进口设备、材料，恒润达生回复：较为严格的免疫细胞治疗工艺开发及GMP生产标准决定了对于使用生产设备和试剂耗材的品质同样要求较为严格，但受限于国内上游行业的技术水平，在高端设备和试剂耗材方面，免疫细胞治疗产品对于进口设备及耗材存在一定依赖。
据了解，免疫细胞治疗产品生产中涉及所需设备、原材料种类繁多。恒润达生的主要生产设备进口、国产比例分别为84.63%、15.37%，主要材料进口、国产比例分别为82.28%、17.72%，看到这个数据，不免令人担忧在当前贸易形势下是否存在境外采购受阻风险。
恒润达生药品迟迟无法获批上市且缺乏显著优势，同类药品却已在市场上有了三年销售经验和口碑，公司生产设备和原材料又依赖进口，IPO之路能否拿到理想结果也是悬念迭起。
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