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针对疾病活动期的炎症性病变，积极调节免疫系统才是关键。
作为一种由自身免疫介导的中枢神经系统炎症性疾病，视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSD）常伴发自身免疫性疾病[1]，干燥综合征（Sjögren's syndrome，SS）是其中较为常见的一种，以女性多发，有2% ~ 30%的NMOSD可合并SS[2]。有研究证明，NMOSD-SS患者复发率更高，病情更加复杂、严重，预后更差[3]。
本期将分享1例20岁青年女性NMOSD患者的诊治经历，该患者先出现发热、皮肤瘙痒等症状，后出现头晕、恶心呕吐及视物重影，就诊外院确诊NMOSD合并SS，予以甲泼尼龙常规剂量冲击联合FcRn拮抗剂规律治疗后症状出现一过性缓解，但很快出现了复发，症状较前明显加重，急性期予以大剂量甲泼尼龙冲击，联合丙种球蛋白治疗，序贯启动萨特利珠单抗治疗，在随后约3个月的随访期间患者未再复发，免疫功能指标大多恢复正常，神经病理性疼痛症状也较前明显缓解，扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale，EDSS）评分从症状最严重时的5分降至0分，基本恢复正常生活。
病例介绍
患者女，20岁。因“视物重影1月余，加重伴左眼视力下降、大小便困难9天”入院。入院时已确诊干燥综合征（SS）1月，接受白勺总苷治疗。
2024年6月1日，患者出现发热及皮肤瘙痒，2天后出现头晕、恶心、频繁呕吐及视物重影，在外院住院期间完善头颅及颈椎MRI发现延髓及颈髓病灶伴强化（图1），血清（滴度1:32）及脑脊液（1:3.2）AQP4抗体均为阳性，此外抗核抗体滴度（1:1000）、抗SSB 阳性、抗SSA60强阳性、抗SSA52强阳性，确诊NMOSD-SS。本次发作时予以甲泼尼龙500mg冲击治疗联合FcRn拮抗剂（自6月19日开始静脉输注FcRn拮抗剂），第三次输注FcRn拮抗剂后患者于7月7日出现视物重影加重，左眼视力下降，后出现四肢乏力、大小便费力，上述症状逐渐加重。
图1 2024年6月10日 头颅+颈椎MRI A图：矢状位T2WI成像；B图及C图：矢状位及冠状位T1WI增强 结果显示：脑干及颈髓异常信号(轻度点片状强化)，考虑炎症可能
第2次发作时，查体：神志清楚，精神一般，左眼视力下降（VOS：0.8），双眼垂直眼震，左眼稍内收位、外展受限。颈部皮肤可见斑片状色素沉着，双上肢肌力V-级，双下肢肌力Ⅳ级，肌张力大致正常，双下肢膝反射稍亢进，左上肢痛觉过敏、触觉减退，双侧巴氏征阳性。大便便秘，尿潴留（保留尿管）。EDSS评分为4.5分。2024年7月16日，患者完善头颅MRI，提示颅内多发异常信号，左侧视神经颅内段异常强化（图2）。
图2 2024年7月16日头部MRI平扫+增强 A~H图：T2 FLAIR提示脑干、双侧丘脑、胼胝体膝部及双侧侧脑室后角旁异常信号；I图：矢状位T1WI增强提示左侧视神经颅内段异常强化
2024年7月16日，患者完善颈椎MRI后发现脊髓颈段及上胸段可见异常信号，增强后可见强化（图3）。 建议进一步完善胸腰段 MRI，患者拒绝。
图3 2024年7月16日复查颈椎MRI A图：颈段及上胸段脊髓内可见斑片状T2高信号；B图及C图：颈段及上胸段异常信号增强后可见强化
复查免疫球蛋白示IgG下降至4.99 g/L（正常参考区间 7.00~16.00g/L），白细胞介素6、白细胞介素5、白细胞介素1β、白细胞介素8、B淋巴细胞百分比及计数水平均上升，NK细胞百分比下降（表1）。复查血抗AQP4抗体滴度升高至1:320。
表1 2024年7月16日细胞因子及淋巴细胞亚群部分结果
结合临床症状、体格检查、影像学结果、AQP4抗体及其他自身抗体结果，患者确诊为AQP4抗体阳性NMOSD合并SS。治疗上予以甲泼尼龙冲击（甲泼尼龙500mg×5天+甲泼尼龙240mg×5天+甲泼尼龙120mg×5天）联合免疫球蛋白，激素联合丙球冲击治疗的前3天患者出现四肢无力加重（肌力约Ⅳ级），下床费力，随后运动症状逐渐改善。8月7日予以萨特利珠单抗120mg 皮下注射后出院，此时患者左眼视力有所改善，出院后分别于8月21日、9月4日接受萨特利珠单抗第2次及第3次皮下注射，随后每月接受一次皮下注射，每次120mg，同时继续口服泼尼松。8月22日随访时患者头颅MRI提示脑内及脊髓病灶较前缩小，异常升高的细胞因子多数恢复正常水平，T/B淋巴细胞、NK细胞、IgG均恢复至正常水平，10月29日随访时，患者基本恢复正常状态，EDSS评分0分。
图4 萨特利珠单抗治疗前后患者EDSS评分变化及免疫功能指标变化
注：IgG正常范围为7~16.6g/L；NK细胞百分比正常范围为5%~26%；B淋巴细胞百分比正常范围为5%~22%；B淋巴细胞计数正常范围为80~616/μL。
病例讨论
本病例描述了一例20岁青年NMOSD女性患者的诊治经过。患者在起病之初表现为头晕、恶心呕吐和视物重影，此前曾出现发热及瘙痒症状，外院完善MRI、AQP4抗体检测后考虑NMOSD，予以甲泼尼龙冲击并联合FcRn拮抗剂规律静脉输注。1个月后患者出现视物重影加重，左眼视力下降，并新发尿便障碍、四肢乏力，考虑NMOSD复发后予以甲泼尼龙冲击联合丙种球蛋白治疗，为预防NMOSD复发及神经功能障碍进展，规律予以萨特利珠单抗治疗。在启动萨特利珠单抗治疗后的约3个月随访期间患者未再复发，首次治疗后升高的B细胞、细胞因子水平以及降低的免疫球蛋白恢复正常，EDSS评分从5分降至0分，基本恢复正常状态。
本例患者起病之初头颅及颈椎MRI平扫可见延髓及颈段脊髓异常信号，伴轻度点片状强化。在外院诊断NMOSD后予以激素冲击联合FcRn拮抗剂治疗。FcRn拮抗剂是一种新生儿Fc受体（FcRn）拮抗剂，通过与FcRn结合阻断IgG循环，导致引起自身免疫性疾病的IgG抗体快速消耗[4]。但治疗后约1个月患者出现更严重的复发，复查提示IgG明显下降，但血清AQP4抗体滴度从1:32增高至1:320，且B细胞计数/比值、白介素等细胞因子水平明显增高。第2次发作时予以大剂量激素冲击并联合丙种球蛋白治疗，经治疗后患者症状逐渐改善。
本例患者前后两次发作后的治疗反应表明，对于此类NMOSD合并SS的患者，当病灶处于活动期时，采取清除抗体这一位于NMOSD病理生理过程中的下游环节的治疗策略来阻止疾病进展可能还不够，仍需进行充分的抗炎治疗，纠正免疫紊乱，强化急性期治疗策略尤为重要。此前研究表明，从外周Th17/Treg平衡被打破，B细胞/浆细胞分泌AQP4抗体、进行抗原呈递并产生细胞因子，至血脑屏障功能和结构受到破坏，再到中枢神经系统中AQP4抗体与自身抗原结合后引发的一系列星形胶质细胞损伤、炎性细胞和促炎因子浸润、小胶质细胞激活、少突胶质细胞损伤、脱髓鞘、神经元丢失和神经变性来看，NMOSD是一场从外周到中枢的炎症级联反应。IL-6作为这场炎症级联反应的重要参与者，是功能最多、影响最广泛的炎症细胞因子之一，不仅可对T细胞、B细胞/浆细胞、星形胶质细胞、神经元及小胶质细胞产生不同程度影响，还可直接介导破坏血脑屏障/血眼屏障的功能与完整性，从而驱动或加剧NMOSD炎症级联反应的发生，扮演着炎症“放大器”的作用[5-10]。因此，也可在缓解期通过阻断IL-6信号通路抑制NMOSD炎症级联反应，帮助纠正紊乱的免疫系统。
因此，在本例患者接受大剂量激素联合丙球治疗改善症状后，早期序贯萨特利珠单抗规律治疗，随后复查头颅MRI提示患者脑内病灶范围较前缩小，免疫功能指标也基本恢复正常，同时神经功能基本恢复正常，EDSS降至0分，且神经病理性疼痛症状消失，止痛药种类逐渐减少，目前仅使用加巴喷丁。萨特利珠单抗对于预防NMOSD复发、延缓其残疾进展与改善神经病理性疼痛症状的疗效已经在此前研究或病例中得到证实，在SAkuraMoon中患者接受萨特利珠单抗治疗的最长时间超过9年，汇总结果显示，AQP4抗体阳性NMOSD患者接受萨特利珠单抗维持治疗后，91%的患者（95%CI, 83%-95%）无严重复发，83%（95%CI, 74%-90%）无持续EDSS恶化 [11] 。
专家点评
本例患者是一例在AQP4抗体阳性NMOSD病例中较为常见的合并SS的女性患者，这类患者通常病情更为严重，更易复发，且基线EDSS评分更高，提示其预后可能会更差，针对此类患者，常常需采取更积极的治疗，包括急性期治疗及缓解期的序贯治疗。
本例患者首次发作后应用常规剂量激素联合FcRn拮抗剂后治疗反应未达预期，第2次发作时应用足量激素冲击联合丙球，序贯抗IL-6R抑制剂萨特利珠单抗后症状和免疫功能指标基本恢复正常，这提示NMOSD疾病早期清除抗体还不够，积极的抗炎、调节免疫才是治疗基础，尤其对于炎性特征较为明显的“高燃”病灶，可通过更大剂量激素冲击、联合用药等方式来提高疗效。此外，基于IL-6在NMOSD炎症级联反应中的广泛作用，以及本病例随访过程中萨特利珠单抗显示的良好疗效，让我们不禁深思，当难治性NMOSD患者尚处于疾病活动期时，能否采用激素冲击或其他急性期治疗方法联合萨特利珠单抗治疗，以更快抑制炎症级联反应、令患者症状得到更快缓解？这仍值得在未来临床与研究过程中继续探索。
专家简介
曹树刚 教授
安徽医科大学第二附属医院
医学博士，副教授，副主任医师，硕士生导师
安徽省神经病学会青年委员会委员
安徽省神经病学会神经感染与免疫学组委员
安徽省医师协会神经内科分会神经免疫学组委员合肥市神经病学会委员会委员
主持及参与多项省市重点课题，发表SCI多篇
安徽省卫健委首届骨干人才，2023年合肥市最美科技工作者
主要研究方向:神经免疫病(NMOSD、MOGAD、GFAP-A、MG、自免脑等)、脑血管病。
参考文献：
[1] 中国免疫学会神经免疫学分会, 中华医学会神经病学分会神经免疫学组, 中国医师协会神经内科分会神经免疫专业委员会. 中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2016,23(3):155-166.
[2] 廖羚慧,王建平,肖倩倩,等.11例视神经脊髓炎谱系疾病合并原发性干燥综合征的临床分析[J].世界复合医学,2019,5(09):17-19.
[3] 裴文迪, 廖浩, 黄宇, 等. 干燥综合征合并视神经脊髓炎谱系疾病临床特点和复发影响因素分析[J]. 重庆医学, 2019,48(4):591-596.
[4] 中国免疫学会神经免疫分会,常婷,李柱一,等.中国重症肌无力诊断和治疗指南(2020版)[J].中国神经免疫学和神经病学杂志, 2021, 28(1):12.
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[10] Fujihara K, et al. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm, 2020,7(5).
[11] Long-term efficacy of satralizumab in patients with aquaporin-4-IgG-seropositive (AQP4-IgG+) neuromyelitis optica spectrum disorder (NMOSD): Updated analysis from the open-label SAkuraMoon study the roll-over, open-label study SAkuraMoon.2024 AAN.
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